免疫相关不良反应（irAE）的特点与管理原则

免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。因为免疫治疗与肿瘤传统治疗作用机制不同，免疫治疗相关的不良反应（irAE）比较独特。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者已更加地关注irAE。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授就irAE的特点与管理原则做一专访。

免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。因为免疫治疗与肿瘤传统治疗作用机制不同，免疫治疗相关的不良反应（irAE）比较独特。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者已更加地关注irAE。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授就irAE的特点与管理原则做一专访。

张艳桥，主任医师、教授、博士生导师，哈医大附属肿瘤医院副院长，消化肿瘤内科科主任，黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心主任，兼任CSCO 结直肠癌专业委员会副主任委员，中国医师协会外科分会MDT指导委员会副主任委员，国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会副主任委员等职务，研究方向：消化系统肿瘤的诊断与治疗，药物临床研究、基础转化研究，发表SCI论文60余篇，承担国家自然基金3项，黑龙江省科技攻关、重点、国际合作项目多项。参与编写国家卫计委《消化系统合理用药》

irAE发生机制独特，与传统化疗有别

免疫治疗与传统化疗作用机制的不同，必然导致免疫治疗相关不良反应（irAE）与化疗不良反应的差异。传统化疗是直接杀伤作用，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞；而免疫治疗是通过增强免疫功能而提高对肿瘤细胞的杀伤作用，irAE即为免疫增强造成的。例如，目前常用的PD-1/PD-L1单抗或者CTLA-4，其作用机理即为解除免疫抑制，活化T细胞功能。而正常组织中也存在T细胞，在杀伤肿瘤组织的同时，便会导致部分免疫相关的不同脏器发生不同的不良反应。除T细胞本身的功能活化外，体液免疫、细胞因子或自身抗体数量的增强，均会带来包括垂体炎、结肠炎等irAE。总体而言。irAE详细的发生机制至今尚未完全阐明，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏有关。

irAE发生率较低，可防可控

irAE具有鲜明的特点：第一，免疫与整个人体相关，因此irAE常表现为全身多脏器组织或器官；第二，不同瘤种irAE的类型不同，例如在肺癌患者中免疫性肺炎较为常见，肝癌患者中，肝功能改变与转氨酶升高较为常见，而对于黑色素瘤患者，皮肤的色素脱失则更为多见，因此不同的瘤种在使用PD-1单抗时，应注重器官相特异性的不良反应；第三，不同irAE发生的比例也不同，较为常见的是皮疹和结肠炎，其次可能是免疫性肝炎或肾炎，免疫性心肌炎较为少见；第四，不同公司生产的相同PD-1/PD-L1单抗，可能irAE也略有差异；第五，PD-1/PD-L1单抗与CTLA-4，这两类不同的免疫检查点抑制剂的不良反应也有所不同。总体而言，irAE发生率较化疗的不良反应更低，大多数irAE可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，其处理的核心原则为早期预防、早期诊断、并给予恰当管理。irAE恢复后重新开始免疫治疗，需要密切监测irAE的再次发生。

irAE与免疫治疗疗效相关性有待探索

在靶向治疗中，有研究显示皮疹、高血压的发生与靶向治疗疗效相关，irAE与免疫治疗疗效的相关性也备受大家关注。既往部分相关的临床研究结果显示两者似乎有一定的相关性，但也有研究得出否定的结论，因此目前暂无客观、可靠的证据证明发生irAE与免疫治疗疗效相关，后续仍需更多前瞻性的临床研究进一步探索。

irAE的总体处理原则与方法

对于irAE的早期发现、识别和预测，是临床医生较为关注的话题。年龄较大、身体状态较差、肿瘤负荷较高的患者，更容易发生免疫治疗不良反应，且治疗疗效较差。但目前并未发现irAE的预测标志物，因此，临床上的密切观察就显得十分的重要。总体来说，1级毒性可以在密切监测下继续使用免疫检查点抑制剂，除某些神经、血液和心脏毒性。2级毒性需考虑暂停用药，直至症状和/或实验室指标恢复至1级或更低，可以酌情考虑使用糖皮质激素。3级毒性需暂停使用免疫检查点抑制剂，并同时开始高剂量糖皮质激素治疗。4级毒性需要永久停止使用免疫检查点抑制剂，出现免疫相关性肾炎、肝炎或心肌炎等不良反应，建议进行多学科合作，尽早快速处理好免疫相关性的炎症，对保护患者具有重要意义。

附：实体瘤化疗后评价疗效标准

完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（S）和进展（P）。CR为所有可见病变完全消失维持4周以上。PR为肿块缩小50％以上，维持4周，S为肿块缩小不及50％或增大未超过25％。P为一个或多个病变增大25％以上或出现新病变。