Why？一未婚女自幼就外生殖器异常 从没来过月经
30岁未婚女性，因发现生殖器异常30年，从未见月经就诊。父母为近亲结婚。如何诊断治疗？
病历摘要
患者党××，女，30岁，未婚，因发现生殖器异常30年，从未见月经于2012年7月3日来我院门诊就诊。
现病史
患者自幼即发现外生殖器异常，7岁时行外阴整形（阴蒂缩小？）+剖腹探查，具体不详。12岁时外阴毛发生长，声音低沉，但一直无乳腺发育和月经初潮，未诊治。9年前曾内裤上见少许血迹。2012年2月22日外院查染色体46，XX，9qh+。现因“外生殖器异常、闭经”就诊。发病来，无周期性下腹痛，大小便正常。
既往史：7岁时行外阴整形（阴蒂缩小？）+剖腹探查（具体不详）。
个人史：职业教师，同性恋。
家族史：外婆、母亲糖尿病史。父母为表兄妹。姐弟二人，弟弟未见异常。
体格检查
血压125/78mmHg，体重53kg，身高152cm，面部皮肤粗糙、油、偏黑，有唇须，乳房发育TannerⅡ期，乳晕深褐色、腹中线见长毛发，改良F-G毛发评分9分。
妇科检查
外阴毛发浓密，稍呈男性分布，阴蒂大小正常，阴道前庭仅见一小孔。肛查盆腔内似及一3cm×2cm大小子宫。
辅助检查
1.2012年7月5日查FSH 4.3IU/L，LH0.3 IU/L，E2 0.12nmol/L，PRL 0.193IU/L，P 75.2nmol/L，T 18.4nmol/L，DHS 8.7nmol/L，17-OHP>25.0ng/ml，ACTH 8AM 66.2pg/L，COR 8AM 23.94μg/dl，COR 4PM 10.59μg/dl。
2.空腹胰岛素31.67mIU/L，餐后2小时胰岛素87.51mIU/L，空腹血糖5.5mmol/L，餐后2小时血糖6.49mmol/L。HOMA-IR指数7.7。
3.肝肾功能、血脂、电解质四项均正常。
4.2012年7月4日肾上腺彩超提示双侧肾上腺增大，右侧肾上腺低回声结节。
5.2012年7月5日肾上腺CT提示双侧肾上腺均匀增粗，符合肾上腺增生表现。
6.2012年7月4日经直肠彩超提示子宫33mm×19mm×25mm大小，子宫内膜厚3mm，阴道结构可见，左卵巢26mm×16mm大小，左卵巢19mm×11mm大小。
门诊诊断
1.先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏（单纯男性化型）。
2.胰岛素抵抗。
3.原发闭经。
诊治经过
给予泼尼松5mg，每日1次，口服（患者担心泼尼松不良反应，未遵医嘱，于2012年8月方开始服药），并嘱患者运动，低糖饮食暂未予二甲双胍治疗。2012年9月19日查17-OHP>25.0ng/ml，ACTH 8AM 191pg/ml，T 22.9nmol/L，P 445.2nmol/L。改泼尼松5mg每日2次口服。2012年10月13日起出现少许“阴道”流血4天。2012年10月17日17-OHP>25.0ng/ml，ACTH 8AM 175pg/ml，T 9.9nmol/L。2013年1月9日17-OHP 1.95ng/ml，ACTH8AM 12.7pg/ml，T 1.4nmol/L，P 5.8nmol/L。定期复查T、ACTH、17-OHP，根据结果调整剂量。2013年8月复查空腹胰岛素13.51mIU/L，餐后2小时胰岛素139.28mIU/L，骨密度：骨量减少，加二甲双胍0.5g每日2次或每日3次口服，同时补钙，治疗后患者月经基本规则，量少，无痛经，肤色较前变浅，乳腺发育。患者已无结婚及生育计划。拒绝再次手术行尿道阴道整形治疗。患者仍服药欠规则。激素水平波动。2013年11月改氢化可的松60~80mg每日分2次口服（未能规律服药），继续口服二甲双胍、补钙。2014年5月13日垂体MRI平扫+增强示垂体微腺瘤可能，2014年6月6日内分泌科收入院检查TSH、FT3、FT4、生长激素正常，ACTH 8AM/4PM/0AM分别为36.9pg/ml/ 12.7pg/ml/<10.0pg/ml，COR 8AM/4PM/0AM分别为1.32μg/dl/2.61μg/dl/2.02μg/dl，24小时尿皮质醇349.02μg。患者因就诊不便，无结婚生育计划，自觉有无月经不重要，后复查多次激素波动较大，回当地继续治疗。
最后诊断
1.先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏（单纯男性化型）。
2.原发闭经。
3.胰岛素抵抗。
4.骨量减少。
问题与思考
（一）病例的特点和治疗思路
患者自幼即发现外生殖器异常，行外阴整形术。父母为近亲结婚。有高雄激素表现。促肾上腺皮质激素、睾酮、孕酮、17羟孕酮高（17-OHP>25.0ng/ml），电解质正常。肾上腺CT提示符合肾上腺增生表现。用糖皮质激素后ACTH可降至正常。明确诊断为先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏（单纯男性化型）。治疗上用糖皮质激素治疗，根据T、ACTH、17-OHP结果调整剂量。该患者无月经及生育要求，电解质正常且代偿后糖皮质激素正常，已成年，身高无改变，且担心糖皮质激素的不良反应。并患者拒绝行阴道尿道成形手术。
（二）正常性分化
1.性染色体决定性腺分化方向
Y染色体短臂上的Y性别决定区域（sex determining region Y，SRY），在孕7周时使原始性腺分化为睾丸。
无Y染色体或SRY则原始性腺在孕9周时向卵巢分化。
2.性腺决定内生殖器的分化与发育
（1）生殖腺是睾丸：
胚胎第8周，睾丸支持细胞分泌一种糖蛋白－副中肾管抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF）使副中肾管退化，中肾管分化为输精管、附睾、射精管及精囊。
（2）生殖腺是卵巢：
胚胎第9周两侧副中肾管的头段形成两侧输卵管，两侧中段、尾段开始融合，构成子宫、阴道上段，副中肾管最尾端与泌尿生殖窦相连，形成阴道。
3.雄激素决定外生殖器的分化与发育
（1）男性：睾酮在5α还原酶作用下转化为双氢睾酮，外生殖器分化为男性；睾酮不足或靶器官缺乏5α还原酶导致双氢睾酮不足，外生殖器发育不全。
（2）女性：无雄激素生物效应，外生殖器均为女性。
（3）女胎：孕10~12周前高雄激素，引起阴蒂肥大或小阴茎，阴道尿道开口于阴茎根部，阴囊部分融合；孕20周以后高雄激素仅引起阴蒂增大。
4.性别的确定
（1）性染色体性别：男46，XY，女46，XX。
（2）性腺性别：男睾丸，女卵巢。
（3）性激素性别：男雄激素，女雌激素。
（4）内外生殖器性别
男：输精管、附睾、精囊、前列腺、阴茎、阴囊。
女：输卵管、子宫、阴道、阴蒂、大小阴唇。
（5）社会性别：从小作为男性或女性生活在社会中称为社会性别，即别人认为一个人是什么性别。
（6）心理性别：性格、爱好、行为、思想、性欲符合什么性别，即自己认为是什么性别。
（三）性分化异常的分类
正常情况下以上几种性别一致，但性发育异常时则不一致。
1.性染色体异常
（1）特纳综合征（45，XO）。
（2）XO/XY性腺发育不全（混合型性腺发育不全）。
（3）超雌综合征（47，XXX）。
（4）曲细精管发育不全（47，XXY）。
（5）真两性畸形。
（6）XYY。
2.性腺发育异常
（1）XY单纯性腺发育不全。
（2）XX单纯性腺发育不全。
（3）睾丸退化。
（4）真两性畸形。
3.性激素功能异常
（1）雄激素功能异常
雄激素不敏感综合征（完全型、不完全型）。
（2）雄激素过多
先天性肾上腺皮质增生（21-羟化酶缺乏，11β羟化酶缺乏），或母亲孕早期服睾酮。
（3）雄激素缺乏
17α羟化酶缺乏，5α还原酶缺乏。
（四）正常青春发育的Tanner分期
正常女性青春期发育的顺序：生长加速、乳房发育、肾上腺功能初现、初潮，共需约4.5年。
1.阴毛生长的Tanner分期
Ⅰ期 青春期前，无阴毛。
Ⅱ期 稀疏细长的浅黑色毛，直或稍弯曲，分布于大阴唇。平均年龄10.5岁。
Ⅲ期 阴毛变粗而卷曲，颜色加深，阴阜出现稀疏毛发。平均年龄11.4岁。
Ⅳ期 阴毛毛发，浓密，但分布范围较成人小，未达大腿内侧皮肤。平均年龄12.0岁。
Ⅴ期 阴毛达成人女性的量和分布面积，成为明显的以耻骨上为底的倒三角形，向下扩展到大腿内侧皮肤。平均年龄13.7岁。
2.乳房发育Tanner分期
Ⅰ期 幼女型，仅乳头突出。
Ⅱ期 乳芽期，乳晕增大着色，乳晕和乳头微隆起，乳核直径不超过乳晕。平均年龄9.8岁。
Ⅲ期 乳房和乳晕进一步增大，乳房大小超过乳晕，两者融合突起。平均年龄11.2岁。
Ⅳ期 乳晕和乳头突出于乳房之上，形成第二个隆起。平均年龄12.1岁。
Ⅴ期 成熟期，乳晕回缩，乳晕和乳房又连续成一个半球形的大隆起。平均年龄14.6岁。
（五）肾上腺皮质激素合成途径（图1）
图1 肾上腺皮质激素合成途径
（六）先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia, CAH）病因及发病机制
CAH是一组由于肾上腺皮质类固醇激素合成中某种酶活性缺乏（如21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-羟类固醇脱氢酶、17-羟化酶等）导致肾上腺皮质激素合成不足或严重缺乏和前体物质堆积的常染色体隐性遗传性疾病，临床表现为肾上腺皮质功能减退，部分伴有电解质紊乱及性腺发育异常。CAH最常见的是21-羟化酶缺乏（21-hydroxylase deficiency，21-OHD），占90%~95%，患病率为1∶20000~1∶10000。
21-OHD的发病机制是因为位于6号染色体短臂的CYP21基因突变，致21-羟化酶活性降低或缺乏，导致17-羟孕酮转化为11-去氧皮质醇以及孕酮转化为脱氧皮质酮障碍（两者分别为皮质醇和醛固酮的前体），皮质醇和醛固酮合成减少，促肾上腺皮质激素（ACTH）代偿性增加而刺激肾上腺皮质增生，17-OHP和孕酮增加。过多的17-OHP通过旁路代谢转化为雄激素，引起高雄激素血症（包括雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）升高）。部分患者醛固酮合成不足，导致低血钠及高血钾。见图1。
21-OHD的程度因患者CYP21A2基因突变类型不同而不同，分为：失盐型、单纯男性化型及非经典型，患者病情与醛固酮、皮质醇缺乏的程度和雄激素升高的程度相关。失盐型在婴儿期即可出现呕吐、腹泻、喂养困难，电解质紊乱（低钠和高钾），女性伴有外生殖器的男性化等；如未及时诊治预后不良。单纯男性化型主要表现为高雄激素血症，电解质水平正常。女性患者出生时多伴有外生殖器不同程度男性化（如阴蒂肥大、阴唇融合）。若未治疗，在幼儿期及儿童期即会生长加速，骨骺提前闭合，导致成年矮小症。女性患者随着年龄增长，阴蒂继续增大，伴体毛增多和阴毛早现，多痤疮，女性第二性征发育不良甚至不发育。非经典型CAH往往出生时无典型的临床特征，成年后多因月经紊乱、多毛、闭经、不孕就诊。
（七）21-OHD对女性生殖系统发育有哪些影响？
CAH是女性外生殖器男性化最常见的病因。胎儿在妊娠第6周前，外生殖器由生殖结节、尿生殖窦和两侧的阴唇阴囊隆起组成。正常情况下，雄激素影响生殖结节形成阴茎，阴唇阴囊隆起融合成阴囊，尿生殖窦形成阴茎尿道。缺乏雄激素生物效应时，尿生殖窦保持开放状态并分化成小阴唇、阴道和尿道，生殖结节形成阴蒂，阴唇阴囊隆起形成大阴唇。妊娠第5周性腺开始发育，妊娠第9~14周是女性胎儿外生殖器分化的关键期，而肾上腺皮质在妊娠7周时开始具有分泌功能。21-OHD女胎在孕早期暴露于肾上腺雄激素过多的环境中，导致外生殖器不同程度男性化。由于CAH女性无抗苗勒氏管激素异常分泌，输卵管、子宫阴道上段发育仍正常。男性化范围从阴蒂到尿道海绵体，如阴蒂肥大、阴唇融合、尿道下裂、阴道狭窄、尿道阴道融合等。严重者需手术治疗，但经历阴道重建术的患者，常合并膀胱感染及局部脓肿、瘢痕形成及阴道挛缩等，给患者身心带来很大痛苦。经历手术的经典型患者的生育能力并没有提高。约50%的术后女性对性生活不满。阴蒂敏感度严重受损、性快感缺失及性交痛等，均是影响性生活的不良因素。另外有无雄激素对中枢神经系统的神经内分泌机制也发挥重要影响。性分化关键期出现足量雄激素可促使中枢神经系统呈现男性性别行为。外生殖器异常性别难以确定时，应根据外生殖器结构、第二性征发育、社会性别慎重考虑手术方式。对于女性CAH患者外生殖器两性化的治疗应更多地关注药物和精神心理方面。女性CAH患者出生后如不及时治疗男性化症状将进一步加重，幼儿期儿童期生长加速，骨骺提前闭合导致成年矮小症。
总结与指导
21-OHD导致糖皮质激素合成障碍，下丘脑垂体轴反应性地增加ACTH分泌，引起肾上腺增生，也促进生成了过多的雄激素和皮质激素前体物质。经过代偿后的女性患者虽皮质激素可能达正常水平却引起了明显的男性化征象。诊断明确后尽早糖皮质激素治疗，可以减少男性化症状，促进女性第二性征，防止骨骺提前闭合。合理的应用糖皮质激素还可恢复排卵周期，但有报道经历手术的经典型患者的生育能力并没有提高。生殖器畸形严重者，性别难以确定时，应慎重考虑手术方式。对于CAH的患者在精神心理方面应更多关注。
（环球医学编辑：常路）