彭俊杰教授：cfDNA片段组学液体活检技术MERCURY在肠癌早筛中的应用和探索
结直肠癌是一种常见的严重危害人类健康的恶性肿瘤，其发病率居我国恶性肿瘤第3位，死亡率居第5位。肠癌的早期筛查和早期诊断对患者生存至关重要。结肠镜检查是目前早期发现结直肠癌和癌前病变的金标准，然而由于其创伤性以及对医疗条件的要求，患者的依从性受到限制。液体活检已被广泛应用于早中期肠癌术后复发风险评估和晚期肠癌疗效监测，近年来液体活检在肿瘤早期筛查中也显示较好的应用前景。
复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授和彭俊杰教授团队，与世和基因合作开展的DECIPHER-Colon结直肠癌早期筛查研究，基于液体活检多组学特征构建的肠癌早筛模型，区分健康人和进展期腺瘤/早期肠癌的AUC达到 0.988，在94.8%特异性下，进展期腺瘤和早期肠癌（0/I期）敏感性分别为95.7%和98%，性能优异。相关研究成果发表在最新一期Journal of Hematology & Oncology（IF：17.388）。
该研究的通讯作者彭俊杰教授受邀采访，与大家探讨基于液体活检的早筛技术在肠癌早筛中的应用前景，以及肠癌早筛模型应用到临床还需要解决的问题和未来的发展方向。
专家简介
彭俊杰 教授
复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任医师、医学博士
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员
中国临床肿瘤协会CSCO营养专业委员会委员
上海市抗癌协会结直肠癌专业委员会委员
上海市抗癌协会青年理事
中国抗癌协会肿瘤遗传协作组委员、秘书
中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会CSCRS青年委员
中国医师协会外科医师分会结直肠癌MDT专业委员会青年委员
彭教授，您好！您是国内外知名的大肠外科领域中的青年专家，也是这篇文章的通讯作者，能否请您简单介绍一下开展这项研究的初衷是什么，以及目前的研究结果是否符合您的预期？
彭俊杰教授：现在液体活检在癌症的预后预测、疗效判断以及复发监测方面的应用都非常广泛，但是液体活检应用于肠癌的早期诊断一直还有很大的缺陷。因为早期肠癌患者血液中肠癌相关分子的含量非常低，这就对液体活检的灵敏度提出非常高的要求。但目前受限于技术的局限性很难达到如此高的灵敏度，因此我们想是不是能够换一种思路，通过检测血液中游离DNA其他分子特征来探究与肿瘤的相关性，从而提高检测的精准度，比如cfDNA甲基化、cfDNA片段化模式等等。世和基因开发了一种cfDNA片段组学特征的检测技术（简称“MERCURY”技术），我就想把这项技术应用到肠癌的早期诊断中，是否可以另辟蹊径发挥很好的作用。
值得高兴的是研究结果达到了我们的预期。我们发现通过MERCURY技术检测患者体内游离DNA的片段组学特征，能够更好地筛查出癌症患者。这应该是国内外第一个基于cfDNA片段组学特征的大样本量的结直肠癌早筛研究，AUC达到0.988，在94.8%特异性下，进展期腺瘤和早期肠癌（0/I期）敏感性分别为95.7%和98%，预测性能优于以往研究报道。而且即使在FOBT阴性或CEA阴性的早期肠癌中，敏感性也达到 100% 和 97.6%。从临床专家的角度，这个性能是能够让我们满意的，希望通过更多的研究让这项技术作为媒介应用到肠癌临床早筛中。
这次的研究纳入了较高比例的进展期腺瘤患者，DECIPHER-Colon早筛模型对其有非常高的敏感性和特异性，这对我们临床结直肠癌的早期筛查有什么特殊价值？
彭俊杰教授：这项临床研究非常重要的一个特色就是纳入了高比例的进展期腺瘤患者。既往很多肠癌早期筛查或者早期诊断的研究，可能都只比较了健康个体和肠癌患者。其实从健康个体到发生肠癌整个过程中是有一个中间阶段的，就是腺瘤，特别是进展期的腺瘤。肠癌的发生实际上都是从息肉/腺瘤再到癌的演变过程，其窗口期长达数年，即使是进展期腺瘤癌变为致命的结直肠癌也有一段过程。所以一个良好的早筛模型，不单纯能诊断肠癌，还要能够诊断癌前病变。进展期腺瘤就是我们称为“癌前病变”的重要组成部分。
这项研究对健康个体、进展期腺瘤和早期肠癌这三类患者的cfDNA片段组学特征都进行了比较，我们发现MERCURY技术能够将健康个体与进展期腺瘤和肠癌患者分开，而进展期腺瘤和肠癌两者又密切相关。因此可以说，这项研究通过纳入高比例的进展期腺瘤患者，更好地阐述了MERCURY技术对于肠癌早期诊断的应用价值，同时也更进一步显示我们能够在患者还没有发生癌变，即癌前病变阶段就可以用技术将患者筛查出来，接受一种微创或者简单的局部治疗的干预手段，避免患者诊断出肠癌或者避免患者带上癌这个帽子。这也是该项研究的价值所在。
以往基于液体活检的早筛研究主要检测都是甲基化标志物，基因突变，以及蛋白标志物等等。本项研究探讨了cfDNA片段组学特征用于肠癌预测的性能，您觉得相比以往研究有什么不同和优势？这对后续基于液体活检的肿瘤筛查研究有什么提示作用？
彭俊杰教授：现在肠癌早筛中，我们主要的技术是基于一些甲基化的标志物、突变，还有蛋白检测。目前甲基化标志物的检测应用比较广泛，特别是对于肠癌的粪便DNA检测。但是我们也知道，粪便DNA检测样本在处理和运输过程中仍然面临着很多困难。另外，很多研究者也在探索血液里的相关分子用甲基化的检测方法进行肠癌早筛，但这种检测方法还需要更多的研究和验证。
至于基因突变，最大的困难就是对敏感度要求非常高，导致现有技术都难以达到满意的精准度。包括蛋白标志物和我们常用的CEA，其实并不推荐作为早期筛查的方法，因为它的漏诊率非常高。另外也有很多研究在探索蛋白质组学在癌症早筛当中的应用，但是目前的蛋白质组学研究还非常之表浅，尚需要更多的深入研究。
总的来说，我们这项基于cfDNA片段组学特征的研究，为整个基于液体活检的肠癌早筛研究提供了一种非常好的手段和措施，但同时它也只是为液体活检早筛的应用指明了方向，或者指明了未来可以探索研究的方向。未来这种方法是不是能够应用于大规模的人群筛查，以及这种早筛技术在肠癌中的应用能不能提高肠癌患者的生存率并降低死亡率，我们还需要更多的研究来探究。未来我也希望看到更多的研究者能够在这个领域做更深入的探索，让这项技术能够最终应用到临床患者中去。
我们知道肿瘤早筛有两种模式，一种是筛查出所有可能的阳性患者，再通过进一步的临床检查确诊。这样筛查出来的患者也包括了一部分阴性的健康个体。第二种模式是尽量确保筛查出来的患者都是肿瘤患者，但可能会检漏一部分阳性的肿瘤患者。站在结直肠癌早期筛查的角度，您是如何看待这个问题的，您觉得筛查出哪类患者更为重要，哪种模式在临床中更有应用价值？
彭俊杰教授：这其实就是敏感性和特异性的问题，所有的早筛，都是希望能够高效低成本地筛查出阳性患者，敏感度低了会漏检，特异性低了，筛查出一堆非癌患者会导致后续肠镜过度诊疗。但其实敏感性和特异性有时候是互相对立的一对指标，提高敏感性的时候势必要牺牲一部分的特异性；反之提高特异性又一定会牺牲一部分的敏感性。这就是为什么我们要不断地探索早筛模式，提高早筛敏感性和准确度的原因。
这项研究为肠癌早筛提供了一种策略。未来我们可能通过粪便隐血，家族史调查，再加上液体活检，早期筛查出可能阳性的患者，后续更好地指导这部分患者通过内镜确诊，将癌前病变直接在肠镜下摘除。这项技术如果能够应用到大规模人群当中，可能肠癌的诊断率，尤其是早期肠癌的诊断率，以及大样本筛查涉及到成本效益的模式上会更加经济而有效。
请问您如何看待液体活检技术用于结直肠癌早筛的应用前景，液体活检早筛技术用于肠癌早筛面临的挑战是什么？
彭俊杰教授： 2015年美国ASCO会议上一项十年报告当中指出，未来十年内，在肠癌等癌症或者其他领域中，液体活检是最重要的一种检测技术方式之一。前面我也提到液体活检在癌症的预后预测、复发监测、还有疗效判断当中起到非常重要的作用。同时这项技术在结直肠癌的早筛中也有比较重要的应用前景。液体活检并不单纯指研究中用到的技术或者其他某一种技术，它包括血液cfDNA甲基化检测以及研究当中用到的cfDNA片段组学特征检测等，这些技术都可以应用到结直肠癌的早筛中，所以它的应用前景还是非常广泛的。
其实，现在应用于肠癌早筛的液体活检技术也不少，比如我们的MERCURY技术，以及甲基化检测，还有前面提到的突变检测，甚至来源于血的蛋白质组学技术，这些都是液体活检的一部分。这些技术应用在早筛当中面临的挑战，一方面是如何进一步提高检测技术的敏感性和特异性。另一方面就是目前这些技术实际检测的样本数量还是比较少的。虽然我们的研究纳入了五六百例患者，但是作为一项早筛技术，数千例、数万例、甚至数十万例样本量的研究才更为理想。这也是早筛技术探索的难点。
目前，我们已经有很多种早筛技术了，但如何把这些技术应用于肠癌的早筛，一方面我们在技术上要不断地往前探索，另一方面我们也希望这些技术能够应用到更大规模的临床研究和早筛项目当中去，在实际应用中证明这些术能够提高患者的生存率和降低患者的死亡率，甚至更大层面上能够改变肠癌的发病率，这才是实际能够应用在临床当中帮助患者的技术。