合成生物学报告：面向未来的行业
作者：袁帅/倪吉
来源：东方看化工
本文基于2021年07月30日发布的报告《合成生物学系列报告一：面向未来的行业》
报告起因：合成生物学是面向未来的行业，是实现可持续发展和碳中和目标的重要基石。虽然目前合成生物学在总生产规模中占比很小，但已经进入快速发展期，未来甚至可能颠覆许多现有行业，非常值得关注。具体如下：
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合成生物学是什么
“合成生物学”的概念最早在1910年就被提出，但直到2000年美国科学家开发了遗传开关，才标志着现代合成生物学的开端。合成生物学是横跨生物学、化学、物理、数学和计算机等等多个领域的学科，只有在这些领域都达到一定高度之后，合成生物学才获得了近些年突破和发展的机会。在这个时点我们认为值得关注合成生物学主要有三个原因：
一、在全球维度的碳中和目标下，使用可持续原料替代不可持续原料是大势所趋，理想的结果是在保持材料性能的同时减少原料的碳排放。合成生物学能够实现将生物质这样的复杂原料转化为各种基础化工原料的过程，可以说是化工行业实现双碳目标的终极手段。
二、在许多结构复杂的产品上，合成生物学已经成为主流生产方式。而随着技术持续进步，合成生物学的成本优势在不断向上游渗透，在一些低碳小分子化工品上也开始展露出竞争力，未来有可能颠覆现有的石化生产路线。
三、受益于基因测序、编辑、合成等技术的突破，合成生物学可能已经跨过了行业发展的奇点，后续的发展速度有望远超过去的线性增长，在原料选择、产品广度、生产成本上都可能出现飞跃式的提升。
1.1、合成生物学制造化学品
合成生物学制造化学品的步骤如下：1.设计代谢路径；2.找到各步生化反应所需的酶；3.将所需酶对应的基因片段组装至底盘细胞，实现代谢路径的创建；4.对人工代谢途径进行优化，实现多个酶的协同平衡；5.提高人工细胞的生理性能，使其满足工业化生产的要求。
与传统的化学合成相比，合成生物学生产化学品有以下几点优势：1.原材料具有可再生性：传统化学合成的原料主要来自石油和煤炭等化石能源，而合成生物学所用的原材料以生物质为主，具有数量巨大、价格低廉、可实现碳循环等特点。2.环境友好：传统化工过程中的“三废”污染严重，合成生物学则是一种绿色制造方式。3.安全性高：安全性高体现在两个方面，一是生产过程通常在常温常压下进行，反应安全，条件简单。二是生物法产品具有食品安全性，化工合成过程中常有重金属和有机溶剂残留，而生物法可以克服这一问题。
1.2、合成生物学为何出现突破
基因测序、基因编辑和基因合成技术的进步是合成生物学近年来能够取得突破的关键。目前已有三代基因测序技术，第一代技术读长较长，但通量低；第二代技术通量高但读长短；第三代技术通量更高，读长也更长，但准确率较低。当前主流的测序技术仍是第二代技术。第二代技术自身在不断改进，使得成本大幅下降。举例说明，2003年绘制人类基因组图谱的花费约30亿美元，2019年仅需花费不到1000美元，未来十年甚至更短的时间内，成本可能会降到100美元以下。成本下降使得大规模测序得以推广，同时积累了大量的生物数据，以便科学家更好的理解生物学。
基因编辑技术也分为三代，分别为ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9。前两代技术采用的是蛋白质-DNA的识别模式，导致切割位点有较高的特异性，无法随心所欲的选择切割位点。第三代CRISPR/Cas9则采用的是RNA-DNA的识别模式，切割位点的选择上更加广泛。此外，第一代基因编辑技术ZFN还存在构建难度大和易于脱靶的问题，第二代基因编辑技术TALEN虽很大程度上避免了脱靶，但操作过程相当繁琐。CRISPR/Cas9技术则具有操作简便，周期短，成本低，调控方式多样化的优点。2020年诺贝尔化学奖就颁给了两位从事CRISPR/Cas9技术研究的科学家，也从侧面反映出该技术的突破性。
基因合成技术最开始只能合成单链寡核苷酸，直到1970年后才逐步开始合成双链的DNA，而后能够合成基因组，复杂程度逐步提升。科学家开发了一系列寡核苷酸的化学合成法，包括磷酸二酯法、磷酸三酯法、亚磷酸三酯法、亚磷酰胺法等，其中的亚磷酰胺法被广泛应用于商业化的自动化设备中。寡核苷酸化学合成法自身在不断进步，发展出芯片合成技术和超高通量芯片合成技术，这两项技术提升了寡核苷酸的合成效率，一次性能够合成多达十万条寡核苷酸，成本仅是最初柱合成技术的1/10000到1/100。再后来，合成生物学的发展对基因合成提出了更高的需求，寡核苷酸化学合成法存在合成长度太短，拼装过程耗时耗力，合成工艺要求高，过程中产生大量的污染性有机化学废弃物等问题，因此，出现了酶促合成技术，该技术作用条件温和，对DNA损伤较小，合成准确性高，副产物少，合成长度更长，是一项有潜力的技术。
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合成生物学制造化学品的理论优势
合成生物学制造化学品本质是利用一系列的生化反应合成目标化学品。生化反应采用酶做催化剂，相较于普通化学反应的催化剂，酶具有效率高、产率高、专一性强、反应条件温和等特点。催化效率方面，酶的催化效率比非催化反应高108-20倍，比非酶催化反应高107-13倍，其原因在于酶能够更大程度的降低反应活化能。专一性方面，大部分酶具有绝对专一性，只能作用于一种底物，产物也只有一种，几乎不发生副反应，这就使得酶反应非常适合用在手性物质的合成过程中。反应条件方面，酶反应通常在常温常压条件下进行，可节约能耗。
当前限制酶反应大规模应用的原因有两点：1.自然界中现成的高效酶太少；2.酶在恶劣环境下容易失活。合成生物学则有潜力解决这两个问题，它能够从自然界中大规模挖掘新的酶蛋白元件，为开发新酶提供元件。而当一个新酶设计出后，意味着打通了一条自然界中原本不存在的生化反应，为代谢路径的设计提供了更多选择，也将拓展生物法制造化学品的种类。针对第二个问题，现在的技术会通过定向进化的方式，得到活性更高，耐受性更强的新酶。
我们认为，利用酶做催化剂生产化学品是困难但天花板更高的一条路线，突破后可能对化学合成法形成替代。例如人体所需的八大氨基酸中，目前除蛋氨酸外，其他7种氨基酸的主流生产工艺均为生物发酵法，化学合成法不再具备竞争力。再比如维生素中VC、VB2、VB12等产品也实现了生物发酵法对化学合成法的替代。这都表明了酶做催化剂的潜力。随着合成生物学的发展，酶作为催化剂的缺点将会逐步得到解决，而它理论上的优势则会慢慢突显出来。
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合成生物学从随机走向理性设计
过去获得新菌种主要依靠诱变育种，这项技术本质上是制造大量随机突变后进行筛选，是一种“以劳力换效果”的非理性策略，这也是科学家在缺少对生物学理解时的无奈之举。在积累了一定的生物学知识后，逐步发展出了经典代谢工程和系统代谢工程，这两种策略依赖现有的生物学理论，对已知功能的基因片段进行理性/半理性的改造。相比随机突变，理性/半理性设计大大提高了开发菌种的效率。
当下由于对基因组中功能未知的“生命暗物质”的理解不够，还没能建立起完整的“序列-结构-功能”间的对应关系，也就阻碍了全基因组层面定制细胞工厂的实现。但随着数据科学的发展，基因测序技术提供了海量的基因组信息，利用大量的生物学数据，有望建立起“序列-功能”的黑箱模型，从而绕开现有理论的知识瓶颈，实现全基因组层面的细胞工程设计，有望将菌种的性能提升到系统代谢工程与经典代谢工程无法达到的水平。
同样从非理性走向理性的还有新酶的开发过程。常规的新酶开发主要是通过酶的定向进化技术，该技术在实验室模拟达尔文进化过程，通过随机突变和重组，认为制造大量突变，然后按照特定需求和目的给予选择压力，筛选出具有期望特性的新酶。2018年的诺贝尔化学奖就授予该技术，以表彰该技术的贡献，但该技术仍然需要大量的筛选。近几年酶改造策略的改进方向就是运用生物信息学积累的海量数据，建立“序列-功能”的关系，利用计算机辅助设计以达到减少高通量筛选的实验次数，从而提高研发效率。
从随机走向理性设计大大提升了研发效率，降低了研发成本。使新菌种、新酶的开发从原先漫无目的的碰运气式的研发发展到有理论指导的有针对性的研发。因此我们认为合成生物学的产业化有望进入快速发展期。
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市场空间广阔，产业资本助力发展
根据麦肯锡的数据，原则上全球60%的产品可以采用生物法进行生产。其中1/3是原本就从自然界中提取的物质，而合成生物学改变了他们的生产方式。例如，角鲨烯是一种护肤品保湿剂，传统上来自鲨鱼肝油，合成生物学已通过改造酵母菌实现了角鲨烯的发酵生产。另外2/3来自对传统化学合成法的替代，例如生物基尼龙。预计未来10-20年与材料、化学品和能源相关的合成生物学市场将拥有2000-3000亿美元的空间。
2015年后合成生物学领域的投资大幅增加，根据SynbioBeta的统计，2020年全球合成生物学企业融资高达78亿美元，再创新高。但需要注意的，融资额最高的15家企业中除Zymergen是利用合成生物学生产化学品的，其余企业则要么是生物技术公司，要么下游专注于医药和食品领域。我们认为这是由于资本会先选择附加值高的子行业投资，附加值高的子行业再反哺技术的发展，降低技术的成本，最后该技术再会被用在附加值相对较低的子行业。
仅看化学品与材料领域的合成生物学企业，它们可大致分为三类：1.生物体设计与自动化平台型公司，这类公司通过构建合成生物学底层的软件、硬件和解决方案，再将业务拓展至应用层面。2.提供赋能技术型公司，这类公司提供基因合成、基因测序和基因编辑等服务。3.产品层应用公司，这类公司利用工程菌生产化学品。从近两年的融资来看，前两类公司更受一级市场青睐，如国内的恩和生物、蓝晶微生物、弈柯莱生物、瑞德林生物、迪赢生物等企业获得了高瓴、淡马锡、巴斯夫创投等知名机构的关注。
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投资建议
合成生物学已实现了菌种改造从非理性向理性/半理性的转变，研发效率大幅提升，研发成本大幅下降。同时，产业资本对该领域的投资进入高速增长期，未来有望进入产业化应用的爆发期。建议关注生物基尼龙领域的凯赛生物(688065，未评级)和发酵法氨基酸生产企业华恒生物(688639，未评级)的投资机会。
风险提示：
1）技术进步不及预期：合成生物学技术发展若不及预期将导致其产业化落地进度放慢；
2）生物安全风险：基因编辑编辑出的新基因片段存在污染人类基因组的风险；
3）生物法生产化学品对化学法生产化学品的替代不及预期：在大宗化学品领域，化学合成法技术成熟，规模大，存在生物法替代不及预期的风险；
4）技术泄密风险：菌种的泄密将导致技术扩散，使企业无法获得超额利润。