可治性罕见病—先天性肾性尿崩症
一、疾病概述
先天性肾性尿崩症(congenital nephrogenic diabetes insipidus，cNDI)是一种罕见的先天性疾病，是累及多个基因的遗传病，发病率约为：8.8/1000000[1]，多数患者生后第1周内即出现临床表现，多数在婴儿早期即诊断。目前认为cNDI是由于肾小管的集合管主细胞上的ADH受体AVPR2基因变异或水通道蛋白AQP2基因变异所导致的先天遗传性肾小管疾病，其中90%以上的患者是由于AVPR2基因变异引起的，其遗传类型为X连锁隐性遗传，而AQP2基因变异仅占少数，此类患儿呈常染色体隐性或显性遗传的遗传特征[1]。AVPR2受体及水通道蛋白AQP2在维持体内水平衡过程中，发挥着重要的生理功能。突变后的AVPR2受体导致AVP信号传导障碍，突变后的AQP2水通道蛋白不能发挥重吸收水的作用，从而导致肾脏不能浓缩尿液，从而导致高钠性脱水、不明原因发热及生长发育落后的发生[1]。
二、临床特征
最初的临床表现为易激惹，进食差，体重增长不良，配方奶进食及进食后不久即呕吐，但又异常烦渴，伴随皮肤、黏膜的脱水表现。在特别年幼的患儿中，间断高热是脱永的常见表现，部分患儿可发生惊厥，最常见于脱水纠正太快等治疗期间。便秘是cNDI的另一个常见表现。遗尿症及夜间遗尿症则出现在较大年龄儿童中。
三、诊断
根据阳性家族史、典型的临床表现及发作特点以及AVPR2基因或AQP2基因检测结果可明确诊断。迄今为止，国际上报道的AVPR2基因突变点位220多个，AQP2基因突变点位有50个左右[2]。
四、鉴别诊断
1、继发性肾性尿崩症
多见于成人，主要继发于锂治疗，虽然报道其发生率差异很大，但最高可达85%[3,4];其他继发性因素有高钙尿症、梗阻性肾病等。这些患者除了肾性尿崩症的常见临床表现如多饮、多尿、脱水、间断发热表现外，同时存在原发疾病的表现，如锂治疗多用于精神类疾病可有抑郁、双向情感障碍、分裂情感障碍等，停用锂剂治疗能有效缓解尿崩症的临床表现，高钙尿症及梗阻性肾病可有原发疾病表现，同时辅助检查提示高钙尿及尿路梗阻的存在，从而可以鉴别。
2、继发性遗传性肾性尿崩症
是指继发于其他影响肾小管功能的遗传性疾病，主要有Bartter综合征和拟似盐皮质激素过多症等。这些疾病中有部分患儿发病时可表现为多饮、多尿、脱水、间断发热等，也可有低渗尿及高钠血症，但这些患者还有低钾血症、高钙尿症，高钙尿症可通过影响AQP2水通道蛋白的转运来影响水的重吸收，从而产生NDI的临床表现。遗传学上这些患儿多为常染色体隐性遗传。与原发性肾性尿崩症的鉴别可通过生化，以及进一步的基因分析来进行鉴别。
3、中枢性尿崩症（central diabetes insipidus,CDI）
多见于婴幼儿、老年人，CDI其在0～2岁的婴幼儿中发病率约为2/1000001年[5]，多数为获得性疾病，中位发病年龄为38岁[5]，常继发于创伤、肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病及基因突变等。其主要临床表现与肾性尿崩症类似，为多饮、多尿、烦渴、脱水、间晰发热、生长发育落后等表现，中枢性尿崩症
与肾性尿崩症主要的鉴别方法为，在使用人工合成精氨酸加压素(AVP)及拟似物后能有效改善患者症状，血及尿渗透压也能有明显恢复。因此可以通过生化分析与肾性尿崩症进行鉴别，仅少部分需要进一步的遗传分析来鉴别。
4. 精神性烦渴症
是由于患儿持续大量的饮用过多的液体，导致超出肾脏水代谢的上限，进而导致低钠血症的出现，甚至引起水中毒。精神性烦渴可有一些特别表现可区别于其他尿崩症；对渴有较低的耐受力，在低血浆渗透压时不能抑制渴感。这些表现以及血、尿渗透压，以及进一步的禁水试验，均能有助于精神性烦渴症与肾性尿崩症的鉴别。
五、治疗
目前，对于cNDl的治疗主要为对症治疗，有效缓解患儿的症状，同时保障患儿的生长发育。
一般治疗包括提供患儿足够的水，对于主要饮食为奶的婴儿需要提供额外的水，在夜间也需要给予适当的水来维持基本的代谢需求。同时需要限制食物中钠盐的摄入，在使用噻嗪类利尿剂情况下，这对于减少尿量有较好疗效[1]。同时给予适当的蛋白质摄入，在保证患儿生长发育需求的基础上减少肾脏排泄尿素氮的负担，对于减少患儿的尿量也同样非常重要。而糖、脂肪因为没有代谢产物需要通过肾脏排泄，因此不需要额外的限制。网时预防反复的脱水及高钠血症对于减少cNDI患者神经认知功能的发生有显著疗效。
高渗性脱水是肾性尿崩症常见的急症，合适的处理对于挽救患儿的生命显得尤为重要。由于肾性尿崩症患儿水分大量丢失，导致显著的高钠血症。大多数《急症指南》都推荐等渗性生理盐水的输注，为了防止血钠水平的过快下降；但这样做会导致额外的氯化钠进人体内而加重高钠血症。因此，只有在发生低血容量性休克时建议使用生理盐水。在非休克期脱水情况下，这些患儿应该使用低渗性液体纠正脱水，可以通过口服、静脉途径给予。在进行静脉输注时，需要严密检测患儿的临床脱水纠正情况及血液生化恢复情况，进人体内的液体只需稍多于尿量，血钠恢复的速度需要维持在每小时<0.5mmol/L(即每天<10～12 mmol/L)的水平，这样可以防止由于血钠水平快速下降而导致的脑水肿及死亡[6]。
传统药物治疗包括利尿剂（噻嗪类、保钾利尿剂）、非类固醇抗炎药。利尿剂（噻嗪类、保钾利尿剂）在治疗多尿上似乎有悖常理，但在临床使用中其效果十分明显，常用的药物主要为氢氯噻嗪，其常用剂量范围2～3 mg/(kg．d)；阿米洛利，常用剂量为0.3/mg．d（分3次口服）。早期研究者推测噻嗪类利尿剂通过远端肾小管上对噻嗪类敏感的共转运体SLC12A3来减少盐的重吸收，盐从尿液的排出导致了血浆容量的减少，进而提高了近端肾小管的重吸收，最终尿量减少[6]；然而在锂剂诱导SLC12A3敲除小鼠的NDI模型中，在使用氢氯噻嗪时并未检测到尿渗透压的改变，推测可能和抑制近段肾小管上皮细胞上的碳酸酐酶，从而导致近段小管钠重吸收减少，进而通过球管平衡而降低肾小球滤过率口一。这些研究推测的近段小管功能损害与早期研究推测的近段小管重吸收增加存在矛盾之处，可能的机制需要后续研究进一步探讨。而保钾利尿剂的作用机制可能为在远端小管及集合管抑制了钠通道ENaC的转运而发挥作用[8]。前列腺素合成抑制剂也是治疗cNDI的有效药物，其町通过提高钠、尿素氮的浓度而提高肾乳头处肾小管的渗透压，同时也提高尿中的渗透压而起效。常用药物为吲哚美辛，常用剂量为2 mg/(kg．d)，对于使用利尿剂（噻嗪类、保钾利尿剂）效果欠佳的患儿可加用这类药物，在使用这类药物需要严密监测肾功能，因吲哚美辛可引起肾劝能恶化[6]。
尽管导致cNDI的基因缺陷已经明确，然而针对这些缺陷的新型有效药物尚未研发成功。目前处于开发阶段的药物大多针对于重新恢复有缺陷的AVP信号通路，但均处于AQP2水通道蛋白的上游，因此对于AQP2缺陷的cNDI患者并没有效果，对于AQP2突变的患者基因治疗可能是目前唯一可行的新型治疗方法。
新型药物包括AVPR2拮抗剂、AVPR2激动剂、抗利尿激素拟似物、前列腺素受体激动剂、促胰液素受体激动剂、cGMP磷酸二酯酶抑制剂。AVPR2拮抗剂可以和AVPR2结合，进而促进AVPR2从内质网中释放出来并表达在细胞膜表面，从而恢复AVP的信号转导以发挥生理作用。SR49059作为这类拮抗剂之一，在临床试验阶段，使5例X连锁的cNDI患者的尿量中等程度的下降，同时由于SR49059这一药物潜在的肝功能损害风险，后未在临床继续推广。AVPR2激动剂，具有细胞通透性的AVPR2激动剂似乎是一个能有效活化AVP下游通路的方式，且可以独立于AVP而发挥作用，且可能比AVPR2拮抗剂更有效，但目前尚没有相关药物研发的报道。有些AVPR2的受体变异（如Asn32lLys变异）有正常的细胞膜表面的表达．但突变的受体和AVP及DDAVP的亲和力明显下降。有报道显示抗利尿激素的拟似物能活化某些突变的AVPR2受体，从而激活其下游信号通路，但临床尚未有相关的报道显示其有效性。
前列腺索受体激动剂，动物实验显示前列腺素Ez受体EP4亚型的激动剂能在AVPR2敲除小鼠体内，使得尿渗透压从150 mmol/kg升高到最大000 mmol/kg，虽然维持时间很短；如果通过微泵持续输注能使尿渗透压从200 mmol/kg上升到300 mmol/kgr9]。针对前列腺素E2受体EP2亚型的激动剂，在大鼠体内也能使尿渗透压升高1倍。结合目前临床常用的前列腺素合成抑制剂在cNDI中的有效治疗，虽然目前没有临床应用前列腺素受体激动剂有效的证据，但这可能是个有望成功的治疗选择[10]。
胰液素受体激动剂，通过升高主细胞内cAMP的水平，从而达到活化下游信号通路，使远端小管重吸收增加，在小鼠的实验中显示其能提高尿渗透压，但由于长期使用可导致消化道等不良反应，因此其应用前景受影响。动物模型显示cGMP磷酸二酯酶抑制剂可以通过增加AQP2水通道蛋白的转移来增加远端小管水的重吸收，因此也可能是治疗的有效靶点。
基因治疗是目前引人洼目的治疗策略，但由于目前伦理上存在的争议，同时尚没有有效的治疗策略应用于临床，其发展尚需要时日。未来，我们需要在伦理上、安全性、基因治疗的长期有效性做更多的工作，这样才可能在未来使得治愈cNDI成为可能。
cNDI目前尚没有根治的治疗手段，只能通过多种方式的治疗来改善患儿的症状及预防并发症的发生。在严重的脱水期，合适的液体补充、严密的临床、电解质监测能使患儿安全地度过这一危险期。在缓解期，对于l岁内的婴儿，充足的水分，低盐，适当蛋白、热量及营养索的饮食，结合利尿剂的使用能有效缓解患儿的症状，同时保障患儿的生长发育以及减少并发症。若单纯使用利尿剂效果欠佳，可加用非类固醇消炎药为有效的缓解症状的药物尚需要进一步的实验、临床研究。
六、典型病例
患儿，男，4个月，因“生后1月不喜食奶粉、纳差、反复体重下降3个月”就诊我院疑难病特需门诊。患儿系第二胎第一产，因“羊水破、产程进展缓慢”行剖宫产，出生无抢救窒息史。出生体重：3 750 9，出生后母乳少，配方奶喂养为主。生后1个月始不喜食奶粉，伴呕吐、纳差，出生后3个月体重反复下降至4 kg，经口服吗丁啉未见好转。无发热等其他表现。家族中无类似疾病患者。体检：神清，气平，精神反应可，前囟平软，两肺清，心音有力，律齐，未及杂音，腹软，肝脾未及明显肿大，皮肤干，弹性欠佳，色苍，四肢肌张力可，有色抬头。实验室检查：白细胞计数、血小板计数、外周血涂片、肝肾功能、血脂、钾、钙、镁、二氧化碳结合率、血／尿串联质谱、血乳酸、TSH、F1毛、F、、TT3、rr,l、血气分析正常，双肾、膀胱形态大小结构未DuL明显异常，尿常规中尿比重反复检查<1. 005，出生后2个月电解质检查Na 153.6 mmol/L，CI 118.2 mmol/L。24 h出入量记录：出900 mL友右，入1 200 mL左右。拟诊先天性肾性尿崩症，对患儿及其父母进行AVPR2基因检测。
基因分析结果：患儿存在A VPR2基因无义突变c．1009C>T，p．R337X（半合子），母亲携带该突变，父亲未找到该突变，该突变与肾性尿崩症相关。
根据患儿典型临床表现，和A VPR2基因检测结果，确诊该患儿为cNDI。根据典型的临床表现及基因检测结果，可排除继发性肾性尿崩症、继发性遗传性肾性尿崩症、中枢性尿崩症、精神性烦渴症。
治疗及其转归：患儿初始治疗包括，告知家属每日保证充足的水分摄入，限制钠盐的摄人，保证适当的蛋白质、糖、脂肪的摄人，同时给予利尿剂（噻嗪类、保钾利尿剂）使用，患儿的进食、呕吐有改善，生长发育逐步恢复正常，也未出现其他并发症。