司库奇尤单抗治疗特殊部位银屑病，为患者带来全面获益。
▍现病史：患者30年前，在多家医院诊断为“银屑病”，疾病多于春秋两季加重，病情反复发作。皮损也逐渐演变为大斑块，瘙痒。曾长期口服药物、外涂药物治疗，疗效不显著。近6个月，病情加重，皮损肥厚，鳞屑增加，皮损面积扩大，瘙痒剧烈。口服复方甘草酸苷片、消炎片2月，外涂糠酸莫米松软膏、卡泊三醇软膏、复方丙酸氯倍他索软膏2月，无明显疗效。
▍既往治疗：患者曾口服中药汤剂（具体成分不详）、制银灵片、银屑灵胶囊等口服药，间断应用2-3月，无疗效。外涂皮白金软膏、皮炎平软膏、卡泊三醇软膏等，间断应用10年；外涂时，皮损鳞屑少、变薄，停药复发。▍查体：头皮、躯干的皮疹分布大致对称，四肢见大片肥厚性红斑鳞屑疹，多个指（趾）甲增厚、浑浊，有点状凹坑。皮损超过体表面积50％。▍实验室及影像学检查结果：血常规、尿常规、C-反应蛋白、肝肾功能、肝炎病毒筛查、HIV、梅毒（TRUST、TPPA）、结核相关检查（TSPOT）、血沉、肺CT、心电图、其他感染相关指标（呼吸道病毒感染等）及肿瘤标志物均正常（图1）。▍治疗：给予司库奇尤单抗300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射给药一次，之后每4周一次，维持用药6个月。6个月后改为每40-50天给药一次，维持用药四个月。共维持用药9次。随访至今，无新发皮疹。司库奇尤单抗治疗12周，患者皮损情况显著改善（图1）。
甲银屑病是银屑病炎症反应累及甲母质及甲床所致；80%~90%银屑病患者病程中会并发甲受累[1]。许多因素可以诱发甲银屑病，研究发现病情中度至重度、病程5年以上、年龄50岁以上、伴关节病型银屑病、头皮银屑病或甲周银屑病的患者更易发生甲损害[2]。银屑病甲临床表现较为多样化，甲母质受累及甲床受累各有不同表现。甲母质受累表现为凹陷、甲横脊、甲增厚和甲脆裂、白甲、新月形出血点；甲床受累表现为油滴样变、甲分离、甲下角化过度、甲下线状出血[3]。但需要注意的是，所有甲银屑病的表现都不是特异性的，也可以出现在其他甲疾病中，需与甲真菌病、甲扁平苔藓等鉴别。如确诊银屑病且指（趾）甲呈典型银屑病甲损害时，可以通过临床表现即作出甲银屑病的诊断。但是，临床中约5%患者仅有局限性甲银屑病而没有皮肤或关节的表现，一般见于早期或病情较轻的患者，这对于疾病的诊断尤为困难，此时需要排除真菌感染及其他因素引起的甲改变[4]。实验室真菌直接镜检和培养可以辅助临床鉴别诊断，必要时也可以进行甲母质或甲床的活检，以便观察到银屑病的组织特征，但很少用于确诊[2]。甲银屑病可造成明显疼痛及不适，对患者工作、生活质量及心理有明显影响。一项对1728名甲银屑病患者的调查研究发现，51.8%的患者正经受甲改变导致的疼痛，接近60%的患者日常活动、家务和/或职业活动受到影响[5]。德国一项纳入3531名银屑病患者的调查研究显示，与未出现甲受累的患者相比，甲受累患者生活质量受损明显更严重（DLQI 8.9 vs 7.3）[6]。一项包含1485名银屑病患者的多中心、横断面研究发现甲受累患者羞耻感评分（Psoriasis Internalized Stigma Scale，PISS）显著高于未受累的患者（64.4 vs 59.3，P＜0.001）[7]。此外，也有研究表明甲受累还会明显影响患者的亲密关系[8]。目前关于甲银屑病病理机制的研究相对较少，尚为形成较为统一认知。目前推测多种因素可能参与了甲银屑病发生、发展过程，包括生物力学应激、创伤、免疫遗传因子和感染等。指甲作为皮肤的一种特殊状态，是表皮的附属物；在功能上通过连接肌腱、韧带和覆盖骨骼的骨膜与人体肌肉骨骼系统相结合。甲银屑病通常与肌腱和韧带止点的炎症有关，因此有研究认为甲、关节部位组织生物力学应激和微创伤可能导致局部异常先天免疫反应激活，从而导致甲银屑病发生[9]。此外，由于银屑病患者体内免疫失调，对感染（如念球菌）的防御力下降。而念珠菌感染后可以导致患者甲床上皮细胞激活、产生抗菌肽LL-37。该肽可诱导树突状细胞和巨噬细胞产生白细胞介素-23（IL-23），从而激活Th17，导致多种细胞因子产生增多，可能加剧甲银屑病进展[10]。
图3：IL-23，IL-17轴相关细胞因子在甲银屑病组织中过度表达[10]甲银屑病的治疗具有长期性和疗效不确定性，任何可被察觉的改善都需要经过很长的治疗时间；通常可被观察的甲改善会滞后3~9个月。因此，4~6个月是一个较为合理的评估临床疗效的时间[11]。最常用的甲银屑病评估标准是甲银屑病严重程度指数（NAPSI）评分，其他的还有改良的甲银屑病严重程度指数（mNAPSI）评分、靶甲银屑病严重程度指数（tNAPSI）评分、甲银屑病面积（NAS）评分、甲银屑病严重程度指数（PNSS）评分[3]。甲银屑病治疗方案的制定应基于疾病的临床表现以及患者相关因素。制定治疗策略应综合考虑患者年龄、疾病负担、合并症、患者的药物偏好和相关治疗风险。治疗方案包括患者教育、局部外用药物、皮损内注射糖皮质激素、系统用药及非药物治疗。患者教育包括避免反复细微指（趾）甲损伤、对指（趾）甲恢复时间具有合理预期及避免指（趾）甲真菌感染等。对于部分轻度，无关节病或严重皮肤受损的患者，可以考虑进行局部治疗[10]。
但对于同时伴有较重皮肤或关节损害的患者，《中国银屑病诊疗指南（2018完整版）》指出系统治疗可能是一种好的选择[11]。《2017年意大利斑块银屑病系统治疗指南》和《2019法国中重度银屑病系统治疗指南》也同样指出当银屑病患者出现甲受累时应启动系统治疗[12,13]。
多年临床实践已经证实传统药物用于甲银屑病治疗，往往起效慢、疗效差、副作用多、复发常见。甲氨蝶呤可减缓指甲生长速度，对甲损伤改善通常比较缓慢；此外，还可能导致严重副作用，长期毒性包括肝、肺和心脏纤维化。甲氨蝶呤对于NAPSI的最大改善在25%~50%之间[9]。环孢素严重不良反应风险高，因此一般只推荐使用6-12个月[9]。小样本研究显示环孢素治疗24周，NAPSI改善仅为37.2%[14]。阿维A起效缓慢，大剂量使用还会导致甲营养不良，因此不再推荐作为甲银屑病的一线治疗措施。其对甲改善的作用通常低于50%[9]。生物制剂治疗甲银屑病效果显著，且副作用少。现有证据表明，TNF-α、IL-17和IL-12/23抑制剂均能很好地改善银屑病甲症状[1]。基于此，《中国银屑病诊疗指南（2018完整版）》推荐用于中至重度甲损害（5～10个指或趾甲受累，受累甲伴有中至重度疼痛）、伴有皮肤和/或关节表现及局部治疗失败的患者使用生物制剂[11]。《2020年BAD银屑病生物治疗指南》指出局部受累严重（包括甲），且生理功能和心理受到显著影响的银屑病患者应启动生物治疗[15]。有研究表明阿达木单抗治疗16周，患者NAPSI可降低39.5%[16]；依那西普治疗12周患者NAPSI降低28.9%，治疗54周可降低51%[17]。乌司奴单抗日本2/3期临床研究长期随访结果表明，治疗64周，45mg组NAPSI平均降低56.6%，90mg组降低67.8%[18]。多项临床研究证实司库奇尤单抗对难治性特殊部位银屑病有快速、持久的改善作用。TRANSFIGURE研究是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入198例中重度甲银屑病患者，随机分入司库奇尤单抗300mg组（n=66）、司库奇尤单抗150mg组（n=67）和安慰剂组（n=65）。研究主要终点是指NAPSI相比基线的改变。研究发现司库奇尤单抗（300mg）治疗16周NAPSI评分改善接近45.6%，32周改善接近62.6%，并可持续保持在较低水平[19]。在这个病例中，患者经司库奇尤单抗治疗1年后，皮肤受损和甲改变明显改善，取得了良好的治疗效果。
图4：司库奇尤单抗治疗甲银屑病长期随访研究结果[19]⭐⭐⭐点击“阅读原文”，即可查看司库奇尤单抗简明处方信息。1.Thomas L,et al.Management of nail psoriasis.Clin Exp Dermatol.2020;10.1111/ced.14314.2.陈虹霞,等.甲银屑病的诊断与治疗研究进展[J].中华皮肤科杂志,2013,46(3):213-215.3.杨娟,等.银屑病甲的研究进展[J].国际皮肤性病学杂志,2016,42(3):156-159.4.韩玉,等.甲银屑病的治疗[J].临床皮肤科杂志,2018,047(011):757-759.5.de Jong EM,et al.Psoriasis of the nails associated with disability in a large number of patients:results of a recent interview with 1,728 patients.Dermatology.1996;193(4):300-3.6.Augustin M,et al.Nail psoriasis in Germany:epidemiology and burden of disease.Br J Dermatol.2010;163(3):580-585.7.Alpsoy E,et al.Internalized stigma in psoriasis:A multicenter study.J Dermatol.2017 Aug;44(8):885-891.8.Malakouti M,et al.The dermatologic intimacy scale:quantitatively measuring the impact of skin disease on intimacy.J Dermatolog Treat.2017 Jun;28(4):347-352.9.Haneke E.Nail psoriasis:clinical features,pathogenesis,differential diagnoses,and management.Psoriasis(Auckl).2017;7:51-63.Published 2017 Oct 16.10.Ventura A,et al.New insight into the pathogenesis of nail psoriasis and overview of treatment strategies.Drug Des Devel Ther.2017;11:2527-2535.11.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2018完整版)[J].中华皮肤科杂志,2019,052(010):667-710.12.Gisondi P,Altomare G,Ayala F,et al.Italian guidelines on the systemic treatments of moderate-to-severe plaque psoriasis.J Eur Acad Dermatol Venereol.2017;31(5):774-790.13.Amatore F,et al.French guidelines on the use of systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis in adults.J Eur Acad Dermatol Venereol.2019;33(3):464-483.14.Gümüşel M,et al.Evaluation of the efficacy of methotrexate and cyclosporine therapies on psoriatic nails:a one-blind,randomized study.J Eur Acad Dermatol Venereol.2011 Sep;25(9):1080-4.15.Smith CH,et al.British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020:a rapid update[published online ahead of print,2020 Mar 18].Br J Dermatol.2020;10.1111/bjd.19039.16.Thaçi D,et al.Adalimumab for the treatment of moderate to severe psoriasis:subanalysis of effects on scalp and nails in the BELIEVE study.J Eur Acad Dermatol Venereol.2015 Feb;29(2):353-60.17.Luger TA,et al.Sustained improvement in joint pain and nail symptoms with etanercept therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis.J Eur Acad Dermatol Venereol.2009 Aug;23(8):896-904.18.Igarashi A,et al.Efficacy and safety of ustekinumab in Japanese patients with moderate-to-severe plaque-type psoriasis:long-term results from a phase 2/3 clinical trial.J Dermatol.2012 Mar;39(3):242-52.19.Reich K,et al.Long-term efficacy and safety of secukinumab in the treatment of the multiple manifestations of psoriatic disease.J Eur Acad Dermatol Venereol.2020;34(6):1161-1173.
肖汀
中国医科大学附属第一医院
- 卫健委、教育部、辽宁省免疫皮肤病学重点实验室副主任
- 教育部新世纪优秀人才，辽宁青年名医，辽宁省百千万人才工程百人层次，中国医师协会皮肤科分会优秀中青年医师
- 中华医学会皮肤性病学分会委员、免疫学组副组长，辽宁省医学会皮肤性病学分会主任委员，辽宁省免疫学会副理事长、皮肤免疫分会主任委员，辽宁省中西医结合学会变态反应专业委员会副主任委员，中国医师协会整合医学医师分会整合皮肤病学专业委员会常务委员，世界华人医师协会皮肤科医师协会副秘书长
- J Appl Cosmetol、临床皮肤科杂志、实用皮肤病学杂志编委，中华皮肤科杂志通讯编委
- 获辽宁省科技进步二等奖1项，参与获得中华医学科技进步一等奖及辽宁省科技进步一、二、三等奖各1项
李上云
沈阳市第七人民医院
- 现任皮肤科四病房主任，擅长治疗各类变态反应性疾病、银屑病、痤疮及各类疱病。国内核心期刊发表学术论文二十余篇，多次参与教材编写及《指南》《专家共识》的制定，《皮肤病脐疗法》《乡村全科执业助理医师考试应试指南》二书的编委
