【速读】GOLD-2021 全文翻译！（第五章）

第五章-急性加重期的管理 

总体要点

1.慢性阻塞性肺疾病的加重被定义为导致额外治疗的呼吸症状的急性加重。

2.由于症状不是慢性阻塞性肺病特有的，应考虑相关的鉴别诊断.

3.慢性阻塞性肺病的加重可由几个因素引起。最常见的原因是呼吸道感染.

4.治疗慢性阻塞性肺疾病加重的目标是最大限度地减少当前恶化的负面影响，并防止后续事件.

5.短效吸入β2-激动剂(含或不含短效抗胆碱能药)被推荐作为治疗急性发作的初始支气管扩张剂.

6.出院前应尽快开始使用长效支气管扩张剂进行维持治疗。

7.全身皮质类固醇可改善肺功能(FEV1)、氧合，缩短恢复时间和住院时间。治疗时间不应超过5-7天.

8.如有必要，抗生素可以缩短恢复时间，降低早期复发、治疗失败和住院时间的风险。治疗时间应为5-7天。

9.由于副作用增加，不建议使用甲基黄嘌呤。

10.无创机械通气应作为无绝对禁忌症的COPD急性呼吸衰竭患者的首选通气模式，因为它改善了气体交换，减少了呼吸工作和插管的需要，缩短了住院时间，提高了生存率。

11.加重后，应采取适当措施预防恶化(见第3章和第4章)。

介绍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重被定义为导致额外治疗的呼吸症状的急性加重。慢性阻塞性肺疾病的加重是慢性阻塞性肺疾病管理中的重要事件，因为它们对健康状况、住院率和再入院率以及疾病进展产生负面影响。慢性阻塞性肺病加重是复杂的事件，通常与气道炎症增加、粘液产生增加和显著的气体潴留有关。这些变化导致呼吸困难增加，呼吸困难是恶化的关键症状。其他症状包括痰脓和痰量增加，以及咳嗽和喘息增加。3由于其他可能恶化呼吸症状的共病在慢性阻塞性肺病患者中很常见，在诊断为慢性阻塞性肺病加重之前，应考虑进行临床评估以排除鉴别诊断(表5.1)。

加重分为:

轻度(仅用短效支气管扩张剂治疗)、

中度(用短效支气管扩张剂加抗生素和/或口服皮质类固醇治疗)或重度(患者需要住院或去急诊室)。

严重恶化也可能与急性呼吸衰竭有关。

现在已经认识到，许多病情恶化并没有向医疗保健专业人员报告以进行治疗，然而这些事件虽然持续时间通常较短，但对健康状况也有显著影响。因此，慢性阻塞性肺病患者需要接受关于了解病情恶化症状的重要性以及何时寻求专业医疗保健的教育。世卫组织已经确定了一套管理恶化的最低干预措施.

恶化主要由呼吸道病毒感染引发，尽管细菌感染和环境因素(如污染和环境温度)也可能引发和/或加剧这些事件。短期暴露于细颗粒物(PM2.5)与急性恶化住院人数增加和慢性阻塞性肺病死亡率增加相关。分离出的最常见病毒是人鼻病毒(普通感冒的原因)，可在恶化发作后一周内检测到。与病毒感染相关时，恶化通常更严重，持续时间更长，并导致更多住院治疗，如图所示.

恶化可能与痰的产生增加有关，如果是脓性的，有研究表明显示痰液中细菌增加，有合理的证据支持在相当比例的慢性阻塞性肺疾病患者的气道、肺和血液中嗜酸性粒细胞增加的概念。此外，在一部分慢性阻塞性肺病恶化的受试者中，恶化期间嗜酸性粒细胞数量与嗜中性粒细胞和其他炎症细胞一起增加。痰嗜酸性粒细胞增多与对病毒感染的易感性有关。有人提出，与痰或血液嗜酸性粒细胞增多相关的恶化可能对全身类固醇更有反应，尽管需要更多前瞻性试验来检验这一假设。

在慢性阻塞性肺病加重期间，症状通常持续7至10天，但一些事件可能会持续更长时间。在第8周，20%的患者尚未恢复到恶化前的状态。17公认的是，慢性阻塞性肺病恶化会导致疾病进展。18如果从恶化中恢复缓慢，疾病进展更有可能。19恶化也可能在时间上聚集，一旦慢性阻塞性肺病患者经历恶化，他们将显示出对另一个事件的更高敏感性20，21(见第2章)。

一些慢性阻塞性肺病患者特别容易频繁恶化(定义为每年两次或更多次恶化)，并且这些患者的健康状况和发病率比不太频繁恶化的患者更差。2所有疾病严重程度组都可以识别出频繁恶化的高风险患者。一个人对症状恶化的敏感性增加的确切原因在很大程度上仍然未知。然而，呼吸困难的感觉在频繁加重者中比在不频繁加重者中更强，22这表明呼吸困难的感觉可能导致恶化的呼吸症状，而不仅仅是生理或致病因素。患者未来恶化频率的最强预测因素仍然是他们在前一年的恶化次数。20人们认识到，这些患者形成了中度稳定的表型，尽管一些研究表明，很大比例的患者改变了他们的恶化频率，特别是随着FEV1的恶化。

与急性加重风险和/或加重严重程度增加相关的其他因素包括肺动脉与主动脉横截面积的比率增加(即比率> 1)、24通过胸部CT成像测量的肺气肿或气道壁厚度的更大百分比25以及慢性支气管炎的存在。

维生素D具有免疫调节作用，并与恶化的病理生理学有关。与所有慢性病一样，慢性阻塞性肺病患者的维生素D水平低于健康人群。研究表明，对严重缺乏的受试者进行补充可使发病和住院减少50%。28因此，建议对所有因病情恶化住院的患者进行严重缺乏(< 10纳克/毫升或< 25毫摩尔)的评估和调查，必要时进行补充。

治疗选择

治疗设置

慢性阻塞性肺病恶化的治疗目标是最大限度地减少当前恶化的负面影响，并防止后续事件的发展。根据恶化的严重程度和/或潜在疾病的严重程度，可以在门诊或住院环境中管理恶化。超过80%的恶化是在门诊基础上用包括支气管扩张剂、皮质类固醇和抗生素在内的药物治疗来控制的。

评估慢性阻塞性肺疾病恶化期间住院治疗需求的指征见表5.2。当患有慢性阻塞性肺病恶化的患者来到急诊科时，应向他们提供补充的氧气，并进行评估，以确定恶化是否危及生命，以及是否增加呼吸工作或损害气体交换需要考虑无创通气。如果是这样，医疗保健提供者应该考虑进入医院的呼吸科或重症监护室。否则，病人可能会在急诊科或医院病房进行管理。除了药物治疗，医院对恶化的管理还包括呼吸支持(氧疗、通气)。表5.3概述了严重但不威胁生命的恶化的管理。

慢性阻塞性肺病恶化的临床表现是异质性的，因此我们建议住院患者恶化的严重程度应基于患者的临床症状，并推荐以下分类：

无呼吸衰竭:呼吸频率:每分钟20-30次呼吸；不使用辅助呼吸肌；精神状态没有变化；通过文丘里面罩补充28-35%吸入氧气(二氧化硅)改善低氧血症；二氧化碳没有增加。

急性呼吸衰竭——无生命危险:呼吸频率: >每分钟30次呼吸；使用辅助呼吸肌；精神状态没有变化；通过文丘里面罩24-35%二氧化硅补充氧气改善低氧血症；高碳酸血症，即PaCO2与基线相比增加或升高50-60毫米汞柱。

急性呼吸衰竭——威胁生命:呼吸频率: >每分钟30次呼吸；使用辅助呼吸肌；精神状态的急剧变化；通过文丘里面罩补充氧气或需要大于40%的二氧化硅时，低氧血症未得到改善；高碳酸血症，即，与基线相比，过氧化氢酶增加，或高于60毫米汞柱，或存在酸中毒(酸碱度≤ 7.25)

因慢性阻塞性肺疾病恶化住院治疗后的长期预后不佳，五年死亡率约为50%。与不良预后独立相关的因素包括年龄较大、较低的体重指数、共病(如心血管疾病或肺癌)、因慢性阻塞性肺疾病恶化而住院治疗、指数恶化的临床严重程度以及出院时需要长期氧疗。患者的特征是呼吸症状的患病率和严重程度较高、生活质量较差、肺功能较差、运动能力较低。肺部密度较低和支气管壁增厚也增加了慢性阻塞性肺病急性加重后死亡率较高的风险。寒冷天气期间死亡率风险可能会增加。

Cochrane的一项最新审查得出结论，使用具有单一短期教育内容的慢性阻塞性肺病加重行动计划，加上持续的支持，降低了医院内的医疗保健利用率。这种教育干预也被发现增加了皮质类固醇和抗生素对慢性阻塞性肺病恶化的治疗。表5.4给出了管理所有恶化的关键点。

药物治疗

最常用于慢性阻塞性肺病加重的三类药物是支气管扩张剂、皮质类固醇和抗生素。

支气管扩张剂。虽然没有来自随机对照试验的高质量证据，但建议短效吸入β2-激动剂(含或不含短效抗胆碱能药)是急性治疗慢性阻塞性肺病加重的初始支气管扩张剂。对短效支气管扩张剂给药途径的系统综述发现，在使用计量吸入器(含或不含间隔装置)或喷雾器给药之间，FEV1没有显著差异，尽管后者对病情较重的患者来说可能是一种更容易的给药方法。建议患者不要接受连续雾化，而是根据患者的反应，每1小时使用MDI吸入器1或2次，每次2或3剂，然后每2-4小时使用一次。尽管没有临床研究评估吸入长效支气管扩张剂(β2受体激动剂或抗胆碱能药或其组合)在恶化期间是否与吸入皮质类固醇一起使用，但我们建议在恶化期间继续这些治疗，或在出院前尽快开始这些药物治疗。静脉注射甲基黄嘌呤(茶碱或氨茶碱)不建议用于这些患者，因为有明显的副作用。如果选择喷雾器输送支气管扩张剂，在慢性阻塞性肺病急性加重期，空气驱动的支气管扩张剂雾化优于氧气驱动的雾化，以避免与氧气驱动的支气管扩张剂给药相关的二氧化碳增加的潜在风险

糖皮质激素。研究数据表明，系统性糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病恶化中可缩短恢复时间并改善肺功能(FEV1)。它们还能改善氧合作用，降低早期复发的风险， 治疗失败和住院时间。建议每天服用40毫克强的松，持续5天。一项观察性研究表明，长期口服皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病恶化与肺炎和死亡率风险增加有关。口服泼尼松龙治疗与静脉给药同等有效。单独雾化布地奈德可能是治疗某些患者恶化的合适替代方案，并提供与静脉注射甲基强的松龙相似的益处。虽然在这些选项之间的选择可能取决于当地的成本问题。在URTI发作时使用LABA/ICS进行为期10天的强化联合治疗可能与恶化的减少相关，尤其是在严重疾病患者中。即使是短时间的皮质类固醇突发也与随后肺炎、脓毒症和死亡风险的增加相关，并且应仅限于严重恶化的患者使用。最近的研究表明，糖皮质激素对血液嗜酸性粒细胞水平较低的慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的治疗效果可能较低，需要进行更多的类固醇保留治疗方案的试验。

抗生素。尽管慢性阻塞性肺疾病恶化中的感染因子可以是病毒或细菌，在恶化中使用抗生素仍有争议。不确定性源于未区分支气管炎(急性或慢性)和慢性阻塞性肺疾病恶化的研究、无安慰剂对照的研究和/或不排除患者可能患有潜在肺炎的无胸部X线研究。有证据表明，当患者出现细菌感染的临床症状时，如痰液脓性增加，应使用抗生素。实际上，如果痰液呈白色或透明，使用观察到的痰液颜色可以安全地调整抗生素治疗，且不会产生副作用。另一方面，观察到的痰脓对高细菌负荷具有94.4%的敏感性和52%的特异性，表明存在致病关系.

对安慰剂对照研究的系统综述表明，抗生素可降低短期死亡率77%、治疗失败53%和痰液清污44%的风险。该综述为治疗中度或重度慢性阻塞性肺病患者提供了证据，这些患者伴有慢性阻塞性肺病恶化以及使用抗生素后咳嗽和痰液清污增加。这些数据得到了更多诊断为中度慢性阻塞性肺病患者的随机对照试验的支持。在RCT， 门诊患者口服皮质类固醇时添加多西环素不会延长至下一次恶化的时间。在门诊患者中，痰培养不可行，因为它们至少需要两天时间，并且经常不能给出可靠的技术结果原因。在慢性阻塞性肺疾病恶化中，正在研究几种具有更好诊断特征的气道感染生物标志物。早期对C反应蛋白(CRP)的研究报告了相互矛盾的发现。一项随机试验发现，在患有AECOPD的英国初级保健门诊患者中，抗生素处方显著减少，而结果没有受损，这些患者的抗生素处方是由护理点CRP测试指导的。在荷兰对因COPD急性加重住院的患者进行的另一项试验发现了类似的结果(抗生素使用减少，但治疗失败没有增加)。在推荐推广这种方法之前，这些发现需要在其他环境中得到证实。然而，数据表明，当CRP较低时，抗生素的使用可以安全地从77.4%减少到47.7%.

降钙素原是一种急性期反应物，对炎症和感染的反应增加，已被研究用于确定慢性阻塞性肺病恶化中抗生素的使用。这种生物标志物的疗效有争议。几项主要在门诊进行的研究表明，降钙素原指导的抗生素治疗减少了抗生素暴露和副作用，具有相同的临床疗效。对住院的慢性阻塞性肺病恶化患者使用降钙素原的系统回顾和荟萃分析发现，总体抗生素暴露没有显著减少。76在重症监护室治疗的慢性阻塞性肺病恶化患者中， 与接受标准抗生素方案的患者相比，使用基于降钙素原的算法开始或停止使用抗生素与较高的死亡率相关。77基于这些相互矛盾的结果，我们目前不能推荐使用基于降钙素原的方案来决定在慢性阻塞性肺病加重患者中使用抗生素；然而，需要严格方法的验证性试验。

总之，慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者应给予抗生素，他们有三个主要症状:呼吸困难、痰量增加和痰脓；有两个主要症状，如果痰液增脓是这两个症状之一；或者需要机械通气(有创或无创)。抗生素治疗的建议时间为5-7天

抗生素的选择应基于当地的细菌耐药性模式。通常最初的经验性治疗是使用棒酸、大环内酯或四环素的氨基青霉素。在频繁恶化、严重气流受限、和/或恶化需要机械通气的患者中，应从痰或其他肺部物质中进行培养，因为可能存在革兰氏阴性菌(如假单胞菌)或对上述抗生素不敏感的耐药病原体。给药途径(口服或静脉注射)取决于患者的进食能力和抗生素的药代动力学，尽管优选口服抗生素。呼吸困难和痰脓的改善提示临床成功。

辅助疗法。根据患者的临床情况，应考虑适当的液体平衡、临床适应症时利尿剂的使用、抗凝剂、合并症的治疗和营养方面。在任何时候，医疗保健提供者都应该强烈要求戒烟。考虑到因慢性阻塞性肺病恶化住院的患者有更高的深静脉血栓形成和肺原性心律失常的风险，应制定血栓栓塞的预防措施.

呼吸支持

氧气疗法。这是医院治疗病情恶化的一个关键组成部分。应滴定补充氧气，以改善患者的低氧血症，目标饱和度为88-92%。一旦开始吸氧，应经常检查血气，以确保良好的氧合，而不会出现二氧化碳潴留和/或恶化的酸中毒。一项研究表明，与动脉血气评估相比，静脉血气评估碳酸氢盐水平和pH值是准确的。需要额外的数据来阐明静脉血气采样在急性呼吸衰竭情况下做出临床决策的效用；包括的大多数患者在就诊时的pH值大于7.30，当通过静脉与动脉血液样本进行测量时，PCO2水平不同，并且没有报告气流受限的严重程度。文丘里面罩比鼻叉提供更精确和更受控的氧气输送。

高流量鼻腔疗法。高流量鼻腔疗法(HFNT)通过特殊设备(如Vapotherm、Combustion flo或Optiflow)以婴儿最高8升/分钟和成人最高60升/分钟的速度输送加热和加湿的空气-氧气混合物。HFNT与降低呼吸频率和努力、减少呼吸功、改善气体交换、改善肺容量和动态顺应性有关。经肺压力和同质性。这些生理益处积极改善急性低氧性呼吸衰竭患者的氧合和临床结果。据报道，在急性加重期急性高碳酸血症患者中，以及在选定的稳定高碳酸血症慢性阻塞性肺病患者中，经肺压力和同质性可改善氧合和通气，降低高碳酸血症，并改善与健康相关的生活质量。然而，小样本量， 患者群体的异质性和随访时间短是目前解释HFNT对广大慢性阻塞性肺疾病患者群体价值的局限性。96需要设计良好、前瞻性、随机和对照的多中心试验来研究HFNT对经历急性或慢性高碳酸血症呼吸衰竭发作的慢性阻塞性肺疾病患者的影响。

通气支持。一些患者需要立即进入呼吸护理或重症监护室(ICU)(表5.5)。如果存在足够的人员技能和设备来识别和管理急性呼吸衰竭，将严重恶化的患者送入中级或特殊呼吸护理单元可能是合适的。恶化时的通气支持可以通过无创(鼻罩或面罩)或有创(经口气管或气管造口术)通气来提供。急性呼吸衰竭不建议使用呼吸兴奋剂.

无创机械通气。与有创通气(插管和正压通气)相比，无创机械通气(NIV)是首选的通气模式，用于治疗因COPD急性加重而住院的患者的急性呼吸衰竭。在随机对照试验中对NIV进行了研究，显示成功率为80-85%。NIV已被证明可改善氧合和急性呼吸性酸中毒，即NIV可增加pH值并降低PaCO2。NIV还降低了呼吸频率、呼吸功和呼吸困难的严重程度，但也降低了并发症，如呼吸机相关性肺炎和住院时间。更重要的是，这种干预降低了死亡率和插管率。一旦患者好转并能忍受至少4小时的无辅助呼吸，NIV可以直接停用，而不需要任何“断奶”期。NIV 101的适应症总结在表5.6中。

有创机械通气。表5.7显示了恶化期间开始有创机械通气的适应症，包括NIV初始试验的失败。随着NIV在慢性阻塞性肺病中的广泛临床应用经验的获得，许多有创机械通气的适应症正在成功地用NIV治疗。因此，在因慢性阻塞性肺病恶化住院期间，消除了作为急性呼吸衰竭的一线治疗的有创机械通气。在作为初始治疗的无创通气失败并作为后续抢救治疗接受有创通气的患者中，发病率、住院时间和死亡率更高。在患有非常严重的慢性阻塞性肺病的患者中，有创通气的使用受到突发事件的可能可逆性、患者的意愿和重症监护设施的可用性的影响。在可能的情况下， 明确陈述患者自己的治疗意愿，如预先指示或“生前遗嘱”，使这些困难的决定更容易解决。主要危险包括呼吸机相关性肺炎(尤其是当多重耐药菌流行时)、气压伤和容积伤的风险，以及气管造口术和随之而来的长期通气的风险。

患有呼吸衰竭的慢性阻塞性肺病患者的急性死亡率低于因非慢性阻塞性肺病原因进行通气的患者的死亡率。尽管如此，有证据表明，否则可能存活的患者经常因不必要的预后悲观主义而被拒绝接受插管重症监护。一项关于患有急性呼吸衰竭的慢性阻塞性肺病患者的大型研究报告了17-49%的院内死亡率。在接下来的12个月中，报告了更多的死亡，特别是在那些在有创通气之前肺功能不良(预测的FEV1 < 30%)、患有非呼吸共病或患有室内疾病的患者中。以前没有诊断出共病的患者，由于潜在的可逆原因(如感染)而出现呼吸衰竭的患者，或相对活动且不使用长期氧气的患者，在呼吸机支持后表现良好。

出院和随访

加重的原因、严重程度、影响、治疗和时间过程因患者而异，社区设施和医疗保健系统因国家而异。因此，没有可适用于出院时间和性质的标准。然而，人们认识到，导致短期再入院和全因死亡率增加的复发性恶化与急性恶化发作的初始住院相关。

当研究了与再住院和死亡率相关的特征时，发现了感知的最佳管理中的缺陷，包括肺活量评估和动脉血气分析。系统回顾表明，共病、先前的恶化和住院， 和90天全因再入院的显著危险因素。死亡率与患者年龄、酸中毒性呼吸衰竭的存在、对通气支持的需要以及包括焦虑和抑郁在内的共病有关。

出院时引入护理包，包括教育、药物优化、吸入器技术的监督和纠正、共病的评估和最佳管理、早期康复， 为了解决这些问题，已经对远程监护和持续的患者接触进行了调查(表5.8)。虽然这些措施似乎都是合理的，但没有足够的数据表明它们会影响再入院率或短期死亡率，并且几乎没有成本效益的证据。

一项RCT研究表明，远程监护不会改变慢性阻塞性肺病患者的住院率或恶化率。然而， 在出院前覆盖这些问题仍然是良好的临床实践，如果采用包括基于动机访谈的健康指导的方法，它们对健康状况和再入院率的效果可能会提高。

唯一可能的例外是早期康复，因为有一些证据表明，这一因素与死亡率增加有关，尽管原因尚不清楚。然而，其他数据表明，出院后早期康复(即， < 4周)可能与存活率提高有关。

出院后应尽可能进行早期随访(一个月内)，且与恶化相关的再入院较少。有许多患者问题阻碍了早期随访；没有参加早期随访的患者90天死亡率增加。这可能反映了患者的依从性、获得医疗保健的机会有限、社会支持差和/或存在更严重的疾病。然而，早期随访允许对出院治疗进行仔细审查，并有机会对治疗进行任何必要的改变。

建议在三个月时进行额外的随访，以确保恢复到稳定的临床状态，并允许对患者的症状、肺功能(通过肺活量测定)进行审查，并在可能的情况下使用多种评分系统(如BODE)进行预后评估。此外，与出院后不久相比，动脉血氧饱和度和血气评估将在延长的随访中更准确地确定长期氧疗的需求。

应在反复发作和/或住院的患者中进行CT评估，以确定支气管扩张和肺气肿的存在。还应进一步详细评估共病的存在和管理(表5.8)。

预防恶化

急性加重后，应采取适当措施预防进一步加重(表5.4和表5.9)。对于以下治疗方式，临床试验显示对恶化风险/频率有显著影响。有关详细信息和参考资料，请参阅第3章和第4章。

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