指南共识 l 2020ESH共识立场声明：原发性醛固酮增多症-诊断**
欧洲高血压学会内分泌性高血压工作组
立场声明和共识2020
原发性醛固酮增多症
编译：陈康
自主醛固酮过量产生存在于5-10%的动脉高血压患者，会带来更显著的死亡率和并发症负担。原发性醛固酮增多症（PA）的诊断流程依次基于激素检测(筛查和确认试验)，然后是侧向化分泌检查(肾上腺CT和肾上腺静脉采血)，以区分单侧和双侧疾病。尽管内分泌学会（美ES，2016；指南共识 l 2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗**）指南已提出建议，但原发性醛固酮增多症在很大程度上存在诊断不足，治疗不足，中心间异质性高的情况。欧洲高血压学会（ESH）的专家对现有文献进行了严格审查，并准备一份由两篇文章组成的共识文件，以总结当前关于原发性醛固酮增多症的流行病学、诊断、治疗和并发症的知识。
关键词: 醛固酮，原发性醛固酮增多症（PA），肾素，盐水负荷试验
缩写:ACTH，促肾上腺皮质激素；APA，醛固酮生成腺瘤；ARR，醛固酮-肾素比值；DRC，直接肾素浓度；GRA，糖皮质激素可治性醛固酮增多症；LCMS/MS，液相色谱-串联质谱；MRAs，盐皮质激素受体拮抗剂；OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；PAC，血浆醛固酮浓度；PASNA，原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经异常；PRA，血浆肾素活性；RAS，肾素-血管紧张素系统。
第二部分
PA的诊断
根据美内分泌学会指南，在绝大多数情况下，PA的诊断应遵循三步途径(图1):
筛查；
确诊/排除试验；
亚型诊断来区分单侧和双侧疾病。
图1 建议的PA患者诊断流程图
筛查试验
PA最可靠的筛查试验是计算血浆醛固酮与肾素的比率(ARR)，该指标在理论上应该是高度敏感的。然而，许多情况影响ARR，从而限制其诊断PA的准确性。
血浆肾素和醛固酮测定
补充文件http://links.lww.com/HJH/B363中提供了有关激素测定的更多详细信息。
检测血浆肾素最广泛使用的方法是直接肾素浓度(direct renin concentration，DRC)，但血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)测定仍在许多中心使用。对于DRC和PRA来说，在室温下收集和处理血液样本的谨慎预防措施，对于防止血浆前肾素(非活性循环肾素)从封闭构象无意中冷冻激活为开放构象至关重要。这对活性肾素值低的患者尤其有影响，如PA伴非活性肾素水平特别高的患者。
血浆醛固酮浓度(Plasma aldosterone concentration，PAC)可以通过放射免疫测定、免疫测定技术或近期超高效液相色谱和串联质谱(LC-MS/MS)来测量。
血浆醛固酮与肾素比值
Hiramatsu等在1981年第一次报告了使用ARR诊断PA的优势。ARR比单独检测血浆醛固酮、肾素和钾浓度的敏感性更高。然而，有几个方法因素可能会影响ARR，并破坏其诊断准确性。
首先，由于低浓度下DRC检测缺乏准确性，一些作者建议为用于计算ARR的肾素设定最小值。一些研究将DRC的这一数值设定为5 mUI/l。
其次，肾素和醛固酮浓度的不同测量单位提出了不同的切点。
第三，用于衡量PAC的方法也可能对ARR阈值产生影响。
事实上，使用液相色谱-质谱/质谱测定的醛固酮范围通常比用放射免疫测定法测定的醛固酮范围低30%，如果用液相色谱-质谱/质谱测定PAC，则有必要调整PA诊断试验的当前切点。
考虑到测定PRA或DRC和醛固酮分析方法的异质性，不同的中心使用不同的ARR阈值。如表2所示，当醛固酮以ng/dl表示，PRA以ng/ml/h表示时，最广泛采用的阳性定义ARR的切点为30，如果DRC以mUI/l表示，并使用8.2的换算系数，则应对应于3.7，如美内分泌学会指南所建议的。
表2 醛固酮-肾素临界值，取决于检验方法
然而，根据最近比较PRA和DRC性能的研究，建议化学发光法采用较低的切点(在1.12和2.7之间)。考虑到PRA和DRC之间的低相关性，当PRA值小于1ng/ml/h时，我们不鼓励使用DRC和PRA值之间的直接转换。最近的研究使用液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)作为醛固酮检测的参考标准，建议阈值为45 pmol/mU(醛固酮以pmol/l为单位，DRC以mUI/l为单位，最小值为5 mUI/l；如果醛固酮的测量单位为ng/dl，则阈值为1.6，或如果没有DRC的最小值，则切点为55pmol/mUI。
此外，如果PRA或DRC水平非常低，ARR也可能在血浆醛固酮水平低的情况下仍然假性升高，因此将最低PAC纳入筛选标准非常重要。一些作者建议15ng/dl，而另一些作者建议筛选试验中的PAC不得低于确证试验中用于定义醛固酮抑制的临界值。理想情况下，鉴于不同阈值的可变性很大，每个实验室应使用检测肾素和醛固酮的最佳可用方法来确定自己的切点，并避免在采血时使用干扰药物(见下文)。
药物干扰
用于治疗动脉高血压患者的药物通常会干扰肾素-血管紧张素系统(RAS)的调节，因此可以改变肾素和醛固酮的血浆浓度，从而改变ARR。
关于降压药物对ARR影响的进一步分析可在http://links.lww.com/HJH/B363.S1的补充文件和补充表格中获得。根据药物组合的种类和剂量，联合多种药物治疗时对ARR的干扰差异很大。特别是，MR拮抗剂和β受体阻滞剂可能与假阴性和假阳性结果有关，使ARR难以解释。理想情况下，最好在检测ARR前停止干扰药物。然而，在许多情况下，考虑到降压药物的已知作用，即使在ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂和低剂量利尿剂(MRA除外)下，也可以自信地解释ARR (S1补充表，http://link。lww.com/HJH/B363)。
β受体阻滞剂、ACE抑制剂、ARB、二氢吡啶类钙通道阻滞剂和利尿剂的停药时间也各不相同，从2周至4周不等，螺内酯或依普利酮的停药时间为4至6周。当完全停止所有降压药物治疗不可行时，患者应接受对ARR影响最小的药物治疗(非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、肼屈嗪、α1拮抗剂和莫索尼定（moxonidine）。当在专科医院和使用家庭血压监测的良好控制环境中，根据标准化方案用非干扰药物替代干扰药物，甚至停药，通常不会增加急性心血管事件的风险。然而，高风险患者必须采取预防措施。其他已知干扰肾素-血管紧张素系统的药物列于S1补充表（lww.com/HJH/B363.）。
影响肾素和醛固酮测定的其他条件
众所周知，在生理条件和“正常”的RAAS调节下，高钠饮食比醛固酮更能降低肾素，这可能导致假阳性结果。相反，低钠饮食会增加血浆肾素水平，而增加醛固酮水平的程度较小，导致ARR结果假阴性，根据最近的一项研究，这增加了误诊PA较轻病例的风险。通常建议在自由膳食盐摄入量的基础上测定血浆肾素和醛固酮，在ARR检测时验证Na摄入量也值得考虑。
对肾素和醛固酮测定的其他影响因素的广泛评估，包括抽血时间、姿势和食物摄入、性别、种族和民族的影响，可在补充文件http://links.lww.com/HJH/B363.中获得。
醛固酮与肾素比值检测的可重复性
即使一天中的采血时间、姿势和药物摄入量相同时，ARR仍有日间差异。Rossi等报道PA患者中ARR良好的再现性，但其他研究发现，多达1/3的PA患者在诊断检查期间的某个时间点出现正常范围的ARR。因此，建议在肾素水平较低的患者中至少评估两次ARR，但对于肾素水平较高的患者，这不是强制性的。
共识声明*：ARR应作为PA的筛查试验。理想情况下，醛固酮和肾素应该在没有任何干扰药物的情况下进行评估。如果需要，维拉帕米、多沙唑嗪和莫索尼定（moxonidine）可用作高危或重度高血压患者的替代药物。当干扰药物不能停用时，仍可进行ARR，并考虑药物的混杂效应来解释结果。低钾血症应口服氯化钾纠正，钠的摄入应不受限制。血样应在上午10点左右坐姿采集。
确认/排除试验
鉴于ARR对PA诊断的低特异性，应进行一项或多项确证性试验，以明确醛固酮产生的不可抑制性，并避免昂贵的、耗时的和侵入性的处置(图1)。研究表明，随着ARR值的增加，ARR对PA诊断的特异性增加，假阳性率降低；在特定情况下，即自发性低钾血症以及PAC大于20 ng/dl和PRA(或DRC)低于检测下限，患者可以直接进行PA分型。
美内分泌学会指南目前推荐了四种试验方法:
氟氢化可的松抑制试验(FST)、
口服钠负荷试验(SLT)、
盐水输注试验(SIT)和
卡托普利激发试验(CCT)。
到目前为止，根据现有的文献，没有足够的证据推荐优选其中一种方法。http://links.lww.com/ HJH S2/B363补充表详细说明了每项试验的方案、解释、优点和缺点。至于筛查，确证试验需要标准化的条件:应检测血钾水平，纠正低钾血症，必须考虑干扰性降压药物，以避免假阳性或假阴性结果。
在过去的20年里，一些研究试图比较两种或多种确证试验在PA诊断中的表现；然而，这些研究有几个局限性，包括回顾性、采用的不同切点值，最重要的是，除AQUARR研究之外，其他试验经常将某一试验主观选择作为参考标准。最近的一项前瞻性研究采用稳健的方法，以FST为参考，比较SIT和CCT的试验性能（重医附一院内分泌内科的研究，Song Y, Yang S, He W, Hu J, Cheng Q, Wang Y, et al., Chongqing Primary Aldosteronism Study (CONPASS) Groupy. Confirmatory tests for the diagnosis ofprimary aldosteronism: a prospective diagnostic accuracy study. Hypertension 2018; 71:118–124.）。共有236名患者(129名ARR>3.7 ng/dl/mIU/l，107名ARR <3.7)完成了所有三项验证性试验流程。使用试验后PAC建立PA诊断，SIT和CCT都是繁琐的FST的有效替代方案，而当考虑到PAC减少的百分比时，CCT的ROC曲线下的面积显著下降。Meng等在同样的中国人群中也得到了类似结果（华西医院内分泌科的文章，Meng X, Li Y, Wang X, Li J, Liu Y, Yu Y.Evaluation of the saline infusion test and the captopril challenge test inchinese patients with primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:853–860.）。
Stowasser等报告坐位SIT(SIT后血浆醛固酮浓度，分界点:3.82ng/dl)相比，坐位后血浆醛固酮浓度(坐位后血浆醛固酮浓度，切点:5.84ng/dl)具有更高的敏感性；87% vs . 38%)和相似的特异性(94% vs 94%)。值得注意的是，在预测PA患者肾上腺切除术后的临床结局方面，坐位SIT的PAC优于CCT后的PAC。
总体而言，坐位SIT似乎更可靠，且没有FST和SLT那么复杂。对于有潜在液体超负荷风险的患者，如肾功能不全或心力衰竭患者，CCT可能是一个很好的选。
然而，由于患者特征和技术设施的差异，在确诊试验的选择和转诊中心之间的切点值方面存在很大差异。例如，坐位SIT血浆醛固酮浓度的切点范围很宽泛，从5ng/dl到16ng/dl均有报道。
共识声明* PA的ARR筛查阳性后，必须通过四项确诊试验中的一项来确认。然而，在自发性低钾血症、PAC大于20 ng/dl (550 pmol/l)且PRA(或DRC)低于检测下限的患者中，PA诊断可仅凭ARR增加即可。坐位盐水输注试验可能是性能和局限性之间的最佳权衡。对于有潜在液体超负荷风险的患者，卡托普利激发试验可能是首选。当进行卡托普利激发试验时，建议评估绝对醛固酮水平，而不是百分比降低。
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