关于慢阻肺的新概念---2020
2020-12-04原创：协和呼吸
关于慢阻肺的新概念 – 重新定义慢阻肺
2020年5月国际著名科学杂志“Nature”发表一篇引人注目的文章“Redefining a disease”。文章介绍了呼吸内科权威专家、呼吸病学学者 James Crapo 教授提出的关于慢阻肺新概念。针对于某些具有慢阻肺特征的患者，但是却不符合现行的慢阻肺诊断标准的患者人群，这项放宽慢阻肺诊断标准的建议，引起了国际上呼吸内科医学界的广泛注意。
James Crapo 教授为我们北京协和医院呼吸内科医师所熟悉，2007年曾经访问北京协和医院，并作慢阻肺方面的精彩学术讲演，与我们呼吸内科医师进行广泛深入的学术交流。
/// 2007年James Crapo教授(左起第三)与许文兵教授（左一）、蔡柏蔷教授（左二）、本文作者之一张弘副教授（右二）、高金明教授（右一）合影留念
虽然Crapo教授今年已经76岁了，处于半退休状态，但是身为呼吸内科医师的他仍然孜孜不倦地、一心热衷于慢阻肺进展的研究工作。他目前担任COPDGene的共同负责人，这是一项于2018在美国丹佛市国立犹太医疗中心开展的全美范围之内的吸烟者长期大规模临床观察研究，目前已经持续12年，主要观察对象为吸烟和具有吸烟史的人群，约超过10000名患者入组，研究人员希望通过追踪相关健康指标和遗传因素以探求慢阻肺发病的危险因素。虽然研究者主要研究目标是发现慢阻肺易患因素，但是随诊研究进展和对研究数据的分析，研究者意外发现目前慢阻肺的诊断标准过于狭窄的问题，正如Crapo教授所言，诊断标准需要全面更新。
目前慢阻肺的诊断标准是90年代末GOLD慢阻肺诊断和处理全球策略中明确提出的，临床医师根据患者慢性咳嗽、咳痰、气短呼吸系统症状以及吸烟或者其他危险因素暴露史，结合肺通气功能低于一定界限值才可以确诊。肺通气功能简单来说就是测定患者能够呼出多少气体的容量。目前很多具有慢阻肺临床特征的患者但常常因为不符合肺功能诊断标准而被认为是健康人群。
研究中发现一部分人群具有明确慢阻肺临床症状，胸部CT也显示明确的气道炎症和肺损伤证据，但是肺功能却提示为健康状态。在COPDGene研究中约40%不符合慢阻肺诊断指标的人群在5年之后诊断为慢阻肺终末期。
荷兰马斯特里赫特大学医学中心呼吸科医师Franssen认为，许多抽烟者具有呼吸系统症状，影像学提示存在严重肺气肿，但是肺功能却正常，这些人并不能判断为健康状态，如何对这类人群分类是我们面临的一个难题。因为缺乏明确诊断，临床实验始终不能关注这些人群，同样临床医师缺乏确凿的证据对这类人群提供治疗方案，即使实际临床工作中很多大夫给予这类患者对症治疗，实际上大部分也是治疗慢阻肺的药物，但是并不了解这些药物的实际作用和长期疗效。
Crapo教授认为目前最佳方法是更改诊断标准，首先使这类患者获得明确诊断然后才能进行临床实验以便明确疾病亚型。2019年11月Crapo教授联合约100名呼吸界人士提出在慢阻肺诊断中加入CT影像学中发现的肺炎症和组织损伤证据，同时放宽肺功能诊断指标，增加吸烟史和疾病临床症状的指标。
Meilan Han是密西根安娜堡大学呼吸内科医师，同时也是COPDGene研究人员以及GOLD科学委员会成员之一，她认为如果缺乏支持这类患者最佳治疗方案的证据，GOLD很难全面接受新的慢阻肺诊断标准。对于这类具有临床症状的患者目前尚缺乏准确命名，能否诊断慢阻肺是一个摆在众多研究者面前的一个重要问题。
GOLD 标 准
慢阻肺概念出现于上世纪50年代末，但是直到90年代才开始逐渐被大家关注，最初主要治疗推荐就是：戒烟，仅有的治疗药物还是照搬哮喘疾病的治疗方法。直到1997年，来自于世界卫生组织和美国心肺血液研究所的呼吸研究者们成立了GOLD科学委员会，致力于慢阻肺诊治规范工作。
慢阻肺目前主要诊断指标是肺功能，根据GOLD定义FEV1/FVC < 70%是诊断慢阻肺的金指标。虽然目前包括欧美绝大部分国家和地区接受这一诊断指标，但是严格的界限值使得两部分人群排除在诊断之外。首先一部分人群具有反复发作的急性加重临床症状，但是肺功能检测却未发现异常。在一些慢阻肺研究中发现这类患者具有和1-2级慢阻肺患者相似的临床症状和气道壁增厚的CT表现。
第二组人群不仅有呼吸系统症状，反复急性加重，而且FEV1下降，但是因为肺总容积也下降，所以FEV1/FVC>70%,称之为一秒率正常的肺功能下降( preserved ratio impaired spirometry, or PRISm),这类患者容易出现呼吸困难和咳嗽等症状，活动耐力也明显下降，与FEV1正常患者相比，其死亡风险更高。导致PRISm的原因有很多,其中主要是肺间质疾病。
COPDGene研究中排除了所有具有肺间质基础疾病的患者，将吸烟人群分化为三组，PRISm健康组、符合GOLD诊断指标的慢阻肺患者以及肺功能完全正常组，分别在入组时和5年后进行详细检查，包括临床症状、肺功能、胸部CT以及血液相关检查，研究目的是在吸烟人群中发现慢阻肺发病以及决定其病程的有效预测指标，包括基因或临床指标。
COPDGene研究首席统计学家Hokanson团队发现目前的肺功能测试并不能很好地预测患者疾病进展程度和病死率，而CT显示的肺气肿和气道炎症指标则具有较佳的预测功能，且独立于肺功能之外。无论肺功能如何，肺气肿和气道炎症病变越重，则病情进展越快，病死率越高。
具有肺气肿特征的人群一般具有典型慢阻肺病程特点，首先是FEV1/FVC%下降但是FEV1正常，继之疾病全面爆发。而CT显示气道炎症的患者则具有完全不同的病程，50%患者诊断慢阻肺，而另50%患者初期肺功能显示PRISm，5年之后，其中30%患者越过慢阻肺肺功能1级直接进入2、3甚至4级，事实说明PRISm患者在明确诊断之前几年，已经开始慢阻肺病程进展。这一组人群，虽然初期不符合慢阻肺诊断标准，但是却存在死于该疾病的高危因素。Crapo认为这类患者需要早期诊断，早期治疗，关键问题是根据患者的症状、CT影像、危险因素暴露史以及FEV1或者FEV1/FVC将慢阻肺患者进行分类。
各 种 不 同 反 应
包括Crapo教授在内的很多呼吸科教授认为慢阻肺的定义需要重新修改，但是也有人质疑COPDGene研究结果是否是最佳选择。甚至部分COPDGene研究人员也认为他们提出的诊断方案可能并不是最佳分类，虽然从发现的生物学模式中学习到了许多，但是仍需要一些更新。
部分学者认为并不是所有慢阻肺患者均具有气道炎症和肺气肿，并且发病机制和病死率之间关系复杂，目前这些数据只反映了大量抽烟的大于等于45岁美国人群，抽烟量每人每日至少一包且持续大于等于10年以上。目前并不能确定Crapo教授的提议是否适用于不抽烟的慢阻肺人群，而这组人群约占慢阻肺患者10-20%。关于这个问题，Crapo教授等发现新西兰一项5500名患者观察研究，研究对象包括吸烟以及不吸烟45岁人群，其中约一半PRISm人群平均4年半后发展为慢阻肺。比利时学者Brusselle团队目前正在重复COPDGene研究，分析患者CT中气道炎症和肺气肿病变，不知是否能够得出和COPDGene研究相同结果。
COPDGene统计学团队目前正在分析第三组数据，发现观察10年后，患者气道炎症和肺气肿仍与疾病的进展和病死率密切相关，同时发现2个基因信号排列与这两个生物过程密切相关，也提示了这两种疾病演变过程可能存在一定的生物背景支持，显然，这尚需要大量研究进一步证实。
一部分学者认为COPDGene的提议并不实用，在一些发展中国家依靠CT检查进行诊断慢阻肺并不现实，这也与GOLD提倡的简单方便的基本理念不相符。但是也有人认为目前CT影像学检查逐渐广泛化，尤其当其作为筛查肺癌项目之后。
慢阻肺概念出现于上世纪50年代末，但是直到90年代才开始逐渐被大家关注，最初主要治疗推荐就是：戒烟，仅有的治疗药物还是照搬哮喘疾病的治疗方法。直到1997年，来自于世界卫生组织和美国心肺血液研究所的呼吸研究者们成立了GOLD科学委员会，致力于慢阻肺诊治规范工作。
分 歧 重 重
Crapo教授原本计划今年5月在ATS会议上讨论慢阻肺诊断标准更新的事情，但非常遗憾因为新冠肺炎疫情，会议被取消了，目前尚不能确定什么时候才能讨论这件事情。Meilan Han 去年9月份在ERS会议已经简要向GOLD科学委员会介绍了COPDGene数据，她希望能够尽早将这些具有慢阻肺高危因素或者具有类似慢阻肺症状的患者正式命名。
英国Royal Devon and Exeter医院呼吸内科医师David Halpin，也是GOLD科学委员会成员之一，认为目前尚缺乏足够的数据这些患者正式诊断，尤其目前在缺乏足够证据给予有效治疗推荐的情况下。最好的解决方法是了解最佳治疗方案，但是在没有循证医学证据的前提下，则无法进行相关推荐。随着诊断技术的进展，相应地才能够促进治疗药物的发展。
Crapo也认为GOLD毕竟目前不太可能立即对慢阻肺诊断进行全新更新，这个提议也需要进一步完善以及论证，但是他认为等待肺功能下降达到慢阻肺诊断标准的时间太漫长，一定要了解，每一个PRISm患者均是疾病进展以及疾病死亡的高危患者。