抗癌免疫针PD1使用中的特殊情况

抗癌免疫针PD1 美欧已经上市数年 中国今年正式引进。

免疫检查点抑制剂PD1，抑制肿瘤对人体免疫系统的催眠屏蔽作用，部分恢复人体免疫系统对肿瘤的识别和扑杀功能，治癌开始往病根上治，一旦起效，效果持续很久。

（免疫针抑制肿瘤细胞对免疫细胞的催眠）

美欧已经上市数年，在癌症治疗中，越用越广，美国FDA于2017年5月23日，破天荒批准PD1单抗用于一切晚期或转移性实体肿瘤，包括成人和儿童，只要癌症患者的肿瘤，有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）。

中国大陆2018年6月和7月分别批准PD1中的Ｏ药和K药进口上市，而各种国产PD1，陆续结束临床试验，申请审批上市。据不完全统计，有共约八十家中国公司，竞相展开PD1的研究。

PD1价格昂贵而单药抗癌有效率较低，除霍奇金淋巴瘤和恶黑等少数肿瘤外，再加上在实践中，持续不断地打补丁，发现了一些特殊情况。本号陆续有相关文章，详见：

抗癌免疫针PD1的副作用

PD1有效率低怎么办

抗癌免疫针PD1的K药正式登陆中国

今将PD1使用中的特殊情况，简要汇编在一起。

（免疫检查点抑制剂抗癌原理）

第一种 PD1敏感基因：携带这类基因突变，使用PD-1有神效

按常规，一般来说，肿瘤基因突变总负荷TMB越高，微卫星越不稳定MSI-H，以及PD-L1蛋白表达率越高，PD1有效率越高。这是一般规律。

但是，实践中发现，不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，特别是与DNA修复相关的基因，比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI相关基因等。

今年初，《科学》杂志公布了一篇研究PRBM1的重磅成果：35个接受PD1治疗的肾癌患者，其肿瘤组织深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1失活突变的比例，差别很大，治疗有效组82%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有23%。

又找来另外一个63人的队列，再做一遍，结论仍是：治疗有效组63%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。

两组数据汇总分析：携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD1治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD1有效率只有18.9%，两者相差4倍多。总生存期中位数，同样相差数倍。

PBRM1基因突变，在肾透明细胞癌中，占比超过40%。在其他肿瘤中，PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物，相关基因突变发生率在20%左右。

这说明，TMB不高，MSS和PD-L1表达阴性的癌症病友中，仍然潜藏着隐形获益的患者，只要他们具有PD1敏感基因突变。特别是，具有POLE基因突变的，简直是PD1幸运大中奖。

（抗癌免疫针PD1有适用条件且有特例）

第二种 PD1低效基因：携带这类基因突变，使用PD1疗效不佳

实践和研究发现：含有一些特殊基因突变，PD1效果不佳，还不如靶向药或化疗的效果，相当于花了大价钱买了低效果。

MET基因突变（尤其是MET基因14号外显子跳跃突变，总体肺癌中约占4%），即使PDL1表达大于50%的强阳性，PD1的有效率远不如靶向药的效果。

这时，打PD1还不如MET抑制剂类靶向药，如克唑替尼、glesatinib、capmatinib、ABBV-399等，大陆境内有沃利替尼联合奥希替尼，可用于MET基因突变的非小肺癌。

更多的研究提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变，以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD1疗效大打折扣。

EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，对PD-1抗体不敏感，这在晚期肺癌治疗中，已经是常识。

2017年美国ASCO公布数据：165位KRAS突变的肺癌患者使用PD1的效果：KRAS和STK11都突变的患者，使用PD1有效率只有9.1%；KRAS和TP53都突变的患者，使用PD1有效率高达33.3%。这个对比中发现，STK11拖后腿效应明显。

JCO杂志报道：一组接受PD1和伊匹木联合治疗，7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。

（抗癌免疫针PD1实践领先于理论）

第三种 PD1耐药基因：携带这类基因突变 对PD1天然耐药

实践和研究中发现：携带诸如JAK、B2M、LKB1突变等，抗癌免疫反应链条里核心元件缺失突变的患者，那就不是有效率低不低的问题，而是对PD1基本无效。

JAK蛋白、B2M蛋白和LKB蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。

今年初，JCO公布这样的数据：本次研究中，发现了1名JAK2缺失突变的病友，接受PD1抑制剂治疗，的确无效。

《肿瘤探索》杂志上的案例：23例黑色素瘤患者中，1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷TMB，但PD1治疗均无效。

去年的NEJM文章深入研究了4名对PD1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。

（肿瘤细胞的免疫逃逸路径很多）

第四种PD1爆发基因：携带这类基因突变 使用PD1可能疾病大爆发

花高价钱买来PD1免疫针，为的是抗癌，结果，越打越严重，不仅无效，反而帮倒忙，导致疾病爆发进展。

肿瘤爆发进展是指：1. 接受PD1治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；2. 肿瘤大小增大了50%；3. 肿瘤生长速度加快了2倍以上。

法国的R. Ferrara教授，汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3，接受PD1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。

治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名）用了PD1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准。与没有爆发进展的病友相比，那40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短3.4个月 VS 17个月，p< 0.001。

美国的A.K. Singavi教授，对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全基因分析。结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的造成爆发进展的基因变异。

696名患者的全基因分析中，有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。

这其中有10名患者接受过PD1抗体治疗：

3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。

2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。

7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。

后面的研究揭示：MDM2高倍扩增（大于7倍）才有快速进展风险，这类患者若使用联合方案，如化疗联合PD1抗体，靶向药物联合PD1抗体，可能会抑制肿瘤爆发进展。

MDM2基因扩增，在腺泡肉瘤中，非常少见，但在骨肉瘤病友中，遇见不少，尤其是皮质旁骨肉瘤和骨旁骨肉瘤病友中，还有肺癌等大癌种中。

PD1爆发进展的内在机制原理，医学界尚未研究清楚。

（影响PD1疗效的特殊基因突变）

PD1高效基因、PD1低效基因、PD1耐药基因和PD爆发基因，这些现象，告诉我们，PD1虽然经过临床验证已经上市多年，在抗癌中发挥作用，但是，理论上的研究并未跟上。

做PD1用药效果预测的基因检测，不能只是检测TMB，MSI和PDL1三个指标，还得检索上述4大类基因突变，才算完整。