靶向耐药仍有路 上集
肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
在前几讲中，我们讲到了以下这些主题：肺癌的TNM分期、肺癌的靶向治疗，今天这一讲的主题为“靶向耐药之后怎么办？——关于 EGFR突变内发生的新的突变”，下一集我们来讲EGFR突变之后，发生EGFR突变外的一些突变的应对策略。
在上一讲中，我们讲到了A+T联合模式能达到更长时间的OS，这种联合模式目前是IIA类的证据，因为对照组和实验组之间没有显著的差异，虽然时间没有差异，但还是提高了总体的OS，就像TKI的全程管理一样。
只要整个的过程中有EGFR突变，无论是一线二线，只要能用到靶向药物，生存期就会延长。对于抗血管生成药物也是一样，只要全程管理，它的总体生存时间也会增长，因此一线和二线研究，都已经接近50个月，具体说是47个月左右，都超过了单用靶向药物，相比三代靶向药物的38个月的总生存来说，有了一个长足的进步，但很遗憾没有统计学的差异，或许将来我们进行一个筛选，能够获得有统计学差异的结果。
我们现在进入今天的内容。首先来看原发耐药和获得性耐药的定义。
原发性耐药和获得性耐药的区别
原发性耐药是指患者在开始治疗的时候，就对这个靶向药没有反应。它的定义就是在三个月内发生进展，我们都知道，自从有了靶向药之后，平均的进展时间应该是在8-10个月，三个月就有进展，这时间是太短了。
那么为什么会出现这样的情况？初始存在于T790M突变对一代和二代药物原发性耐药。或许穿刺的时候并没有穿刺到或者说T790M比例增值的过快。
这与T790M的检测的情况相关，如果检测的灵敏度提高，由原来的0.1%提高0.01%，那么检测到T790M的比例就会由原来的不到5%提高到65%。因此检测灵敏度是个很大的问题，尽量推荐组织的活检，而且组织标本要尽量多。但是同样有问题，穿刺组织过多，会增加穿刺的风险。指南里强调，腺癌要求一定要进行基因检测，鳞癌最好进行检测，但不强制，当然PD-L1检测也是蛮重要的。
继发性耐药是在应用药物的过程中，部分瘤种在TKI药物压力下被选择出来，就像超级耐药菌出现一样，出现了继发的获得性耐药，因此它出现的时间一般是大于6个月，也就是我们所说的PFS 8-10个月，因此定义大于6个月的耐药为获得性的耐药。
原发性耐药的比例是不太高的，原发性耐药的机制包括旁路信号的激活，比如MET基因扩增；目前研究较火的IGF胰岛素生长因子；包括下游通路的一些异常,下游通路的激活最常见的是PI3K/AKT通路、EGFR-TKI介导的细胞凋亡途径的损伤；细胞凋亡相关水平BIM的缺失（亚洲人比其他人种的比例稍微高一点）；还包括EGFR的一些非敏感的突变，比如20外显子的插入、T790M突变、EGFR的VIII变体。
获得性耐药的机制
拿一二代药物举例：实际上三代药物的情况也是差不多的，只是三代的没有T790M的突变，其他突变的比例发生了变化。
从图中可以看到一二代EGFR-TKI获得性耐药有55-60%的情况是T790M的突变，还有最常见的HER2编码基因的改变、MET的扩增、小细胞的转化、上皮-间质转换（像肉瘤转化），还有刚才上文提到的下游的通路PI3KCA、KRAS、BRAF的突变，还包括AXL的激活。去年ASCO作为一个比较火的新药，当然还有大部分机制还没有探索清楚，有待于我们进行二代测序挖掘。
三代EGFR-TKI耐药机制分为EGFR信号通路依赖型和EGFR信号通路非依赖型。
EGFR信号通路依赖型=EGFR-dependent，是EGFR 18、19、20、21这几个常见的外显子中发现的新突变，叫域区内突变（领域内的突变）。
EGFR信号通路非依赖型=EGFR-nondependent，是MET或者胰岛素生长因子等的旁路激活，包括MET-dependent或者Other Pathways等等，当然也包括小细胞转化，还有一些未知的情况等待被发现。
对于一二代出现T790M耐药的情况，我们拿L858R来举例：从图中可以看到在最开始没有活化的情况下，它相当于一把锁，而这把锁不能容纳EGFR-TKI靶向药物的这把钥匙， A环它的延展相当于阻挡了一部分钥匙的进入。
而对于B环来说，是活化的时候正好钥匙跟锁是匹配的，这时候TKI就能进到受体里，在空间结构中，胞内段的酪氨酸激酶起到抑制作用。而对于C环来说，ATP亲和相当于酪氨酸激酶的数量增加了一个数量级，相当于钥匙不够用了。
而对于D来说，即使存在不可逆的这部分，EGFR-TKI也会在A环797这个位置形成共价键，因此能够抑制T790M激酶突变，这就是T790M获得耐药的空间位阻。
MET扩增导致获得的耐药机制
在开始的时候就有一部分MET的突变或者MET的扩增。随着治疗的进行，由于EGFR-TKI只针对EGFR-TKI敏感的这部分的瘤种进行杀灭，而对于MET这部分会在压力下逐渐出现，因此现在大家都在研发EGFR和MET初始时的联合治疗，MET的扩增是最常见的，达到15-20%。
有EGFR和MET的双抗，也有联合治疗，比如吉非替尼或者奥希替尼联合MET的抑制剂，在下讲中会跟大家详细讲解，实际上MET也分为胞外段和胞内段，胞内段酪氨酸激酶激活之后，它会激活最常见的三条通路，即RAS、RAF、STAT3，还会导致细胞不断增殖，同时抗凋亡能力增加，发生肿瘤转移、侵袭。
靶向耐药的应对策略应该是怎么样的？还是根据刚才的情况分为EGFR依赖型和EGFR非依赖型。
对于EGFR依赖性且T790M阳性，有三代TKI。
对于T790M阴性，我们有4种方式，包括有免疫的单药、免疫加化疗、化疗加抗血管、化疗加免疫加抗血管。
而针对EGFR非依赖型，我们在下一讲会详细讲解。
首先说T790M阳性，这是最大的一块饼，那么针对它，我们不得不说T790M的检测。
检测的标本，可以用蜡块，可以用恶性胸水，也可以用血液ctDNA，对于耐药后的二次穿刺，在各个国家都不是100%能做到的，最好的国家可以做到30%，最差的国家二次活检穿刺的组织标本不到10%。那么在病人无法取样的时候，我们就应该用多次的血液ctDNA来进行取样。
ctDNA有好处，也有劣势。好处就是方便简洁，可进行动态的监测；而劣势是 ctDNA有一部分假阴性，即组织是阳性，而血液是阴性，这样的情况最高能达到60%，最差也有23%，也就是说，即使你用最灵敏的检测，也会有23%的病人错失吃三代药物的机会。如果组织是阳性，而血液检测是阴性，也可用胸水甚至脑积液进行检测，心包积液也是不错的选择，但并不是每人都有胸水，因此这也是一个问题。
著名的FLAURA研究以及后续相应的研究都可以看到，无论是组织还是血液T790M阳性，都能取得不错的PFS，和对照组之间都有明显的差异。
对照组无论是组织阳性还是血液阳性，应用化疗的PFS都是在4个月左右，实验组对于组织T790M阳性来说，PFS在10.1个月，血液T790M阳性，有8.2个月的PFS， HR和p值都是显著性的差异。
除了上述提到的，还有哪些研究呢？
实际上FLAURA研究从时间点来看是后来的，所有药物想要应用于前线，必须要先在后线取得不错的研究成果。
后线的研究最主要的两个分别为：AURA3、AURA17。AURA3是全球的研究，要求必须实验室证实的一代药物治疗之后有T790M的突变。
对于辅助治疗后复发，要求间隔在手术后6个月以上；如果辅助治疗在6个月以内复发，辅助治疗就应该打一个引号，“辅助治疗”并不是真正的辅助治疗，实际上是一线治疗，后续就是二线治疗。因此临床研究要求一线治疗前6个月之内没有经过辅助治疗，要求还是很严格的。
AURA3中奧希替尼和传统的含铂化疗进行头对头对比，一个小药片怎么能跟大化疗进行挑战，原来这是不可想象的，但既往EGFR一代药物的研究包括IPASS为首的十大研究之后，我们都知道奥希替尼这样一个小药片比一代药物的效果要强，当然能跟含铂化疗进行对比，而且直接开始的就是挑战二线，没有经过三线推向二线。
入组人群没有什么特殊，除了包括常见的19外显子和21外显子一二代耐药之后T790M的病人，还含有很少的罕见敏感突变耐药之后的情况。这也是为了后线我们要讲的罕见的EGFR非19外显子和21外显子敏感突变的药物治疗埋下了伏笔。
实验组的PFS是10.1个月，对照组是4.4个月，HR是惊人的0.30，已经达到目前二线治疗史上几乎是最低的HR，当然p值不言而喻，是非常低的。
奥希替尼最大特点就是对颅内病变的疗效，颅内数据大家都知道绝对值肯定不如全身的数据，PFS只有8.5个月，但HR仍是0.32的水平，对比起对照组的PFS比较差的数据，颅内数据可以说是非常惊艳了。
次要终点OS有延长的趋势，虽然没有取得统计学差异，但至少有延长的趋势，所以依然可以称得上是一个非常有突破的研究，毕竟它的主要研究终点是PFS。ORR可以跟一线相媲美，已经达到70%，DCR也能达到93%。
三级不良反应明显是比铂类小的，而且还是那些靶向药物常见的不良反应，总体来说，三代的不良反应是比一代要好的，奥希替尼也不例外。
AURA17主要是周彩存教授在亚洲人里做的研究，2017年公布的，有效率60.2%，DCR 88%，总体来说并不差的。这个实验PFS是9.7个月，并没有达到最后的OS，也许是因为中国人后续数据比较好，到目前为止还没有最后的一个结果。
从上图中可以看到奥希替尼它特有的颅内的强大的有效率，致使它无论对脑膜转移还是脑转移，总体的有效率都可以达到46%以上。
国产的APOLLO研究试验组是阿美替尼(阿美乐)，也做了同样的二线研究，主要研究终点是ORR，次要研究终点是PFS、OS，也是不错的数据，一线的研究今年也公布了，很快就能批到一线的适应症，现在还只是二线。
基线的情况就不详述了，但是可以看到既往治疗的线数，不只有一线，还有二线三线乃至四线的病人。
对于后线的病人来说，阿美替尼有效率不比奥希替尼差，疾病控制率接近95%，奥希替尼只有二线的病人，而对于阿美替尼有二、三、四线的病人，DCR超过了奥希替尼，可以看到所有的组的HR几乎均不跨线。
PFS是12.3个月，而AURA3只有10.3个月，因为毕竟不是头对头的研究，不能直接这样比较，但是可以看到PFS也是站到了一年之上，我们知道一代药物二线很难在一年之上，一线三代药物阿美乐PFS近期数据接近20个月，因此无论是一线还是后线，阿美乐的数据绝不亚于奥希替尼。
不良事件总体上大于三级的不良事件只有20.9%，奥希替尼是23%，不良事件导致停止治疗的病人，只有不到2%。
那么指南是怎么推荐的？
2021年V5版NCCN指南沿袭了之前的指南，如果进展之后，T790M阳性I类的证据还是奥希替尼，而早在2019年5月北美的指南中，一线已经是三代药物了，优先I类推荐。
国内的指南也与时俱进，阿美替尼、奥希替尼两个药物都可以联袂出场。
对于T790M阴性这部分病人耐药之后，我们是什么样的策略？首先，我们都知道EGFR阳性的病人应用免疫治疗效果不好，那么免疫单药的情况是怎么样？ OAK这是后线经典的研究。EGFR突变这部分病人，HR不但跨线，且中值不利于应用PD-L1单抗组，而是有利于化疗组。
无独有偶，Checkmate057研究中免疫单抗HR也是超过中线。
再来看第三个研究KEYNOTE 010，K药是不是会好一点？
K药虽然HR中值没有跨线，但是它的跨线非常的明显。因此我们知道，对于EGFR突变的病人，后线应用免疫单药这条路是不可行的，既然免疫单药不行，那么联合治疗行不行？
联合治疗有几种组合：
第一，联合化疗
第二，联合抗血管生成
第三，联合化疗和抗血管
我们先看联合化疗情况怎么样，之前介绍免疫治疗环的几步，无论是从抑制细胞的耗竭，还是刺激淋巴细胞的增生，还包括免疫微环境的浸润，甚至包括抗原的递呈、抗原的释放，这几步中，化疗和免疫治疗的联合都是存在正向的调节作用，这是理论的基础。
在过去几周之内，我个人搜索大量的文献，化疗联合免疫治疗针对EGFR突变的数据，发现只有三个研究，一个研究有初步的结论，还有两个研究正在进行，因为之前EGFR突变单用免疫治疗的阴影还笼罩在大家心头。
我们看一下图中的研究：入组病人确定有EGFR突变，没有T790M突变，一定要强调，如果有T790M突变，根本就不要想这条路，因为所有治疗中，无论是一线二线，只要有驱动基因突变，应用相应的靶向药物，效果都是比化疗联合免疫的效果要好的，无一例外，再次强调，能够使用靶向药物一定要用相应的靶向药物这个理念。
对于不能使用靶向药物这部分病人，使用特瑞普利单抗联合培美曲塞加卡铂化疗，联合治疗有效的病人，之后用特瑞普利单抗加培美曲塞进行维持，这是标准的维持模式，选择的人群是EGFR突变耐药的病人。
从有效率来看，因为总体40例并不多，有效率50%，疾病控制率87.5%，中位有效时间7个月，数据乍一看还不错，毕竟是小范围研究，能不能经得起推敲，大家能不能重复，我想还得做更大的III期研究。
化疗相关的不良反应跟既往差不多，有55%的三级以上的不良反应，免疫相关的不良反应，大于三级的7.5%，跟既往的数据相差无几，似乎EGFR突变的病人，免疫相关的不良反应并没有增加，只是效果不好，并没有增加副作用。
正在进行的两个大型的研究，一个是KEYNOTE 789，K药一定要在EGFR耐药这部分患者的治疗中拔得头筹，因此研究对象确定EGFR突变，同时要求体力评分，一组是帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类，一组是只应用化疗，看加用免疫是比化疗好还是个拖油瓶拖后腿，主要终点PFS、OS、安全性，这个实验正在进行中，没有任何的初步的结果。
O药也不示弱，也要在肺癌中取得属于自己的研究成果。O药在肺癌中取得阳性的结果还是PD-L1大于1，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗这种组合，后续的讲座会讲到O药在肺癌一线治疗失败的研究。
checkmate 722研究一组用纳武利尤单抗联合含铂双药，一组是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，一组是含铂双药化疗，它们所有的结果我个人不太看好，因为这个组在既往数据中是并不太好的，也没有区分PD-L1的阳性水平。后线的治疗当然也可以不考虑 PD-L1的水平。主要终点是PFS，次要终点是OS和ORR。
国内的一些研究，无论是KEYNOTE 189，还包括IMPOWER132，或者说KEYNOTE 407，包括图中列举的所有研究，实际上它们入组的病人都没有包含EGFR和ALK突变，因此这些研究并没有做到有据可参考，实际上没有任何参考价值，都没有EGFR突变的病人，我们又如何知道它的疗效？
第二种组合实际上是非常经典的组合，尤其是免疫治疗在一线应用开始盛行的时候，EGFR耐药之后，化疗加抗血管的组合是标准的组合。第一个让化疗加抗血管生成药物在历史舞台上站得稳稳的研究是ECOG 4599，此研究一组是化疗加贝伐单抗，一组是单独用化疗，可以看到这是第一个研究，让无驱动基因的肺癌患者OS站到站到一年以上，因此这是个阳性的结果。PFS也取得一个长足的进步。
我们中国研究名字起得就非常好，叫BEYOND，即超越的意思，还是由周彩存教授带领进行的，实际上它是ECOG 4599这个研究的翻版，我们也可以称之为桥接研究。（如果在国外研究中中国人的数据如果占不到20%，我们就要在国内要做到一模一样的研究，这称之为桥接研究。）
中国人EGFR突变发生高，本研究纳入EGFR突变阳性的病人大概占27%。
图中可以看到OS实际上达到了20个月，有低比例EGFR阳性病人，这也是比国外数据要好的一个原因，PFS也是比国外的数据要好。
不良反应大部分都是贝伐相关的不良反应，比如高血压、蛋白尿、出血的情况。
其他的研究包括PointBreak、AVAPERL，还有恩度+NP，这几个研究我们都列进来，在后续的课程中会讲到化疗联合抗血管生成对于驱动基因阴性的研究，大家和我一起去领略这些研究，可以看到无论从OS还是从诱导阶段的PFS，甚至ORR数据是不差的。
对于EGFR耐药患者的后续治疗，在化疗联合免疫这部分数据还没有得到证实的情况下，如果担心化疗联合免疫可能带来不好的结果，或有些观念认为EGFR突变是免疫治疗的负向因子，那么，化疗联合抗血管就是一个不错的选择，包括国产的恩度。
四药联合IMPOWER150研究，它主要的问题有几个方面。
第一、三组研究里，都应用的是紫杉醇加卡铂，还沿用ECOG4599的模式，但培美联合铂类的副反应已经远低于紫杉醇联合铂类，因此在副反应方面来说是不占优势的。
第二、选择的是PD-L1抑制剂，在既往的Meta分析里，非小细胞肺癌含PD-L1所有联合治疗研究结果总会是差于含PD-1联合治疗研究的结果。实际上现在有些中心也在进行探索，就是四药联合，用培美曲塞代替紫杉醇，PD-L1代替PD-1来进行研究，看看结果是不是好于含PD-L1组合的结果。
基线特征就不赘述了。
整体的PFS在免疫治疗中能取得优势的研究并不多，大部分免疫治疗的PFS都是取得与化疗相差不多的结果，而后线的OS，由于长时间的生存的病人带动了总体人群OS的提升，因此取得了阳性的结果。
OS的结果是19.5个月，我们都知道一线KEYNOTE 189研究，单用化疗加免疫，没有再联用抗血管，OS就已经达到22个月，虽然不是头对头的研究，但是间接告诉我们这部分病人来进行联合治疗，是不是用PD-1代替PD-L1能有更好的结果，培美代替紫杉副作用小于此，它的生存也会更好。
回顾IMPOWER150研究，由于纳入了13%的EGFR和ALK阳性的病人，并不像KEYNOTE189那么纯粹，是不是这部分病人是导致它的数据不好的原因，是不是因为驱动基因突变是负向因子，我们不得而知。
实际上研究分为三个组，一组是四药组，一组是化疗联合免疫，还有一组化疗联合抗血管生成。ACP组(化疗联合抗血管)和BCP组(化疗联合免疫)，他们之间并没有明显的优势。
不良反应总体包括免疫的不良反应、化疗的不良反应和抗血管生成的不良反应，三级以上的不良反应还是略多一些的，当然导致停药的比例也不少，这就是四药组合的代价。花费的更多，能够承担的负担更大，我们当然希望效果能更好。
希望能开启一个专门针对EGFR耐药且EGFR阳性的病人的研究，看到底是四药好还是三药好，我们希望有这样的一个大型研究的出现，来弥补我们心中的这部分空白或者指南的这部分空白，现在四药组合和三药组合在等同的位置，从花费和副作用角度想，四药组合可能很难坚持和推广下去。
对于EGFR突变人群的分析毕竟是回顾性的分析，可以看到结果也还是不错的，PFS未达到且明显优于对照组的18.7个月。
总结：
对于一二代靶向药物耐药的病人，近一半会出现T790M突变，有驱动靶点就一定要应用相应的靶向药物。
T790M阳性的病人一定要换三代TKI奥希替尼或者国产的阿美替尼，还有一些其他的三代TKI在陆续的应运而生，将来大家有更好的选择，阿美替尼在临床研究中没有病例发生肺间质病变，奥希替尼有1.7%的发生率，因此不同药物有不同的优势。临床实践中也有在阿美替尼耐药之后，应用奥希替尼有效，但仅限于个例。
T790M阴性的患者，免疫单药的效果并不太好，建议联合治疗，化疗联合抗血管或者免疫联合化疗或者免疫联合抗血管或者四药联合是将来不错的选择，至于这几种联合谁优谁劣，我们不得而知，我们需要更多的数据，无论是真实数据，还是临床研究的数据。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：山穷水尽疑无路，…靶向耐药后仍有光明（上集）（第五讲）
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