打破国外垄断！发现中国首个长效抗糖药物！华理科研团队获教育部自然科学奖

作为药物研究的源头创新技术，药物靶标的发现和识别对创新药物研发具有决定作用，可为快速高效地发现新型药物提供重要契机。日前，华东理工大学药学院李洪林/蒋华良老师团队所做的“药物潜在作用靶标预测和发现方法”研究，是以信息技术来支撑药物新靶标的发现。这一研究，荣获2020年教育部自然科学一等奖。而中国首个长效抗糖新药马来酸博格列汀就是该研究产生的系列成果之一。

右三为李洪林教授

中国造：首个长效抗糖新药诞生

根据2017年国际糖尿病联盟发布的数据，在中国有超过1.1亿的成人患有II-型糖尿病。II-型糖尿病是一种慢性的终生性疾病，但大约一半的患者很难做到严格按医嘱服药治疗，因此，迫切需要临床发现长效抗糖的药物来改善患者的依从性。

天然产物具有结构多样性丰富、类药性好等优势，是创新药物、药物候选结构和药物先导结构的重要来源。在发现天然产物——异瑞香新素对DPP-4表现出中等强度的抑制活性后，李洪林课题组即以此为起点，与中国科学院上海药物研究所蒋华良课题组、李佳课题组进行合作研究，通过开展骨架跃迁、药效团嫁接等合理性药物设计，仅设计了1个化合物，就将其抑制活性提高了近万倍，获得了代表性化合物HL-011。

之后，课题组针对这一类骨架新颖的小分子DPP-4抑制剂，又设计合成了7个化合物，发现了每周服药一次即可长效抗糖尿病的候选药物马来酸博格列汀（开发代号：HL012MA），在长期降糖效果方面，其部分指标优于仅在日本上市的曲格列汀（Trelagliptin）和奥格列汀（Omarigliptin）。这是首个由华东理工大学研究团队自主设计并进入临床的、具有中国完全自主知识产权的1类新药。

该成果于2020年10月29日获得国家药品监督管理局批准进入药物临床试验，目前临床I期研究即将完成。

构建平台，厚积薄发

成功不是一蹴而就的。李洪林团队能够发现马来酸博格列汀，正是因为他们在平时的科研工作中，逐步搭建起了一个完善的靶标发现和药物设计一体化计算平台。

药物靶标的识别，也叫识别可药的蛋白质。10年来，李洪林团队以构建药物潜在靶标数据库为基础，以发展方法为主线，以软件平台为体现，创新发展了基于反向对接、反向药效团匹配、分子三维相似性的靶标识别方法，为小分子靶标预测及创新药物研发提供了重要科学依据和理论基础。

李洪林课题组基于药物结合位点信息，建立了世界上最大的基于结构的药物靶标数据库PDTD和药效团数据库PharmTargetDB，药物靶标数量达到5万多个，发展了以活性小分子为探针、搜寻潜在结合蛋白质的反向分子对接方法TarFisDock和反向药效团匹配方法PharmMapper，其与分子和细胞生物学实验相结合，已成为药物靶标预测和发现的新策略。

打破垄断，获国内外积极评价

在多年的科研之路上，李洪林课题组勇攀高峰，坚持科技创新。课题组率先发展了考虑空间药效团特征的三维分子相似性计算方法，建立了分子相似性和随机游走网络推理算法的药物靶标预测方法，获得了艾伯维公司（AbbVie）研究人员等多位同行的肯定评价。

此外，课题组打破了国外软件公司对药效团算法的垄断，提出了目前国内外唯一的可在线计算服务的反向药效团匹配靶标预测方法PharmMapper。国际同行曾多次报道使用这一方法成功预测靶标并实验确证。

包括英国剑桥大学结核杆菌数据库TIBLE等在内的多个国际科研机构，将课题组项目发展的新方法作为标杆基准，用于其他方法性能评价，国内外也有多个课题组应用项目新方法，成功进行了药物作用靶标发现和实验确证。

十年磨一剑。到目前为止，华东理工大学药学院李洪林/蒋华良老师团队已在PNAS、NAR、JMC 等期刊上发表SCI论文160余篇，获中国授权发明专利39项、国外授权发明专利9项；发现新结构类型的先导化合物数十个，其中已有6个候选药物完成成果转化，签订合同总金额达人民币数亿元；团队发展的具有自主知识产权的计算方法和平台已获软件版权12项，现有国内外注册用户2.7万余个，已为他人完成42万余次科学计算。

拓展阅读：

李洪林，华东理工大学教授，博士生导师，上海市新药设计重点实验室主任。李洪林实验室主要进行靶标识别和药物发现的计算方法及其应用的交叉学科研究。针对药物研发的上游中存在的科学问题及难点问题，实验室主要从事药物设计、计算生物学及药物信息学等方面研究，重点开展靶标识别及药物发现相关基础研究工作。

上海市新药设计重点实验室, 依托华东理工大学药学院，以药学学科为基础，结合华东理工大学相关研究方向，进行优势学科整合，以提升创新药物基础科研创新能力为目标，围绕国家和上海市科技战略规划，开展创新药物基础及应用方面研究。