强生巧心布局，谋求功能性治愈乙肝
来源：Informa旗下Scrip网站
作者：Joseph Haas
在11月11日-15日波士顿召开的美国肝病研究学会年会（AASLD2016）上，强生全方位展示了自己的在研乙肝产品，包括衣壳蛋白抑制剂、RNA干扰疗法、TLR7激动剂、DNA疫苗，以及针对这些潜力药物开发的LUNAR脂质体递送技术。
围绕功能性治愈乙肝这一目标，强生的研发管线里已经悄然填充了多种不同作用机制的在研药物。强生希望通过这些药物组合，再次带来类似颠覆HIV和HCV临床治疗的革命性乙肝疗法。
强生的很多在研乙肝产品和技术都是过去两年借助外部交易获得的，包括2014年以17.5亿美元收购Alios生物制药公司。
杨森感染性疾病和疫苗全球研发负责人Lawrence Blatt在AASLD2016大会上接受采访时表示：“目前有两个衣壳蛋白抑制剂开发进度最快，分别是去年11月从Novira买来的NVR 3-778以及内部研发的JNJ-56136379，不过杨森目前正在全力把自己内部开发的下一代HBV组合疗法推向临床。”
“我们正在努力把更多的前期药物推进至临床阶段，这样我们就可以综合考察这些药物在各种组合下的疗效。我们的计划是2018年拿到多个衣壳蛋白抑制剂和首个siRNA疗法的积极数据，并对这些药物进行组合研究。”
与丙肝完全不同的挑战
丙肝目前已经可以使用直接抗病毒药物在8~24周实现治愈，尽管大多数临床医师都认为乙肝比丙肝更难治愈，但Blatt坚称强生的终极目标是为乙肝患者提供功能性治愈的疗法
“治愈乙肝是我们的奋斗目标，我们所指的“治愈”是指功能性治愈，因为我们也不确定能否彻底清除肝细胞内的乙肝病毒，但是如果我们能够彻底清除共价闭合环状DNA分子（cccDNA）和病毒复制，我们就可以阻断下游的乙肝病毒效应，避免疾病进展成肝纤维化，甚至更严重的肝癌和终末期肝病。”
“你可能会知道HCV和HBV都能感染肝脏细胞，都能带来严重的肝脏不良结局，但实际上这是两种完全不同的病毒，并很有太大的关系。HCV是一种RNA病毒，不会聚合形成DNA双链，我们可以针对性地开发出治愈疗法。但是HBV是一类功能更复杂的DNA病毒，治疗起来也更困难。”
衣壳蛋白抑制剂
NVR 3-778是强生从Novira买来的衣壳蛋白抑制剂，通过靶向作用于乙肝病毒核心蛋白显示抗HBV活性，强生在此次大会上公布了NVR 3-778在一天给药一次或两次的情况下在健康志愿者和HBV感染者中的药代动力学数据。
乙肝病毒DNA转录的前基因组RNA需要被包裹在衣壳蛋白中才能促发后续逆转录，病毒成熟和分泌。而衣壳蛋白抑制剂使HBV衣壳发生错误的装配，最终导致病毒无法复制和传播。
“核苷（酸）类药物阻碍了HBV DNA链的合成发挥抗病毒作用，而我们在尝试通过干扰衣壳组装治疗HBV。” Blatt说道，“注意，我这里没有说抑制，因为衣壳组装过程仍然会发生，但是却在发生不正确的组装，病毒核酸并没有被包裹在衣壳蛋白中，从而影响病毒复制和感染周边细胞。如果这个干扰很彻底，就能完全抑制乙肝病毒的复制。”
NVR 3-778是一个首创性分子，研究表明，该药单用时能同时影响病毒复制和HBV RNA水平。Blatt强调说，这一点很重要，这意味着NVR 3-778不仅能降低HBV DNA，还能降低HBV RNA，而目前的治疗主要抑制 HBV RNA逆转录为HBV DNA，能显著降低DNA水平，但RNA水平却不受影响。
“核衣壳抑制剂能显著降低HBV RNA水平，从而阻断以RNA为模板合成更多DNA的过程，从另一个不同的步骤抑制了病毒复制周期。这一复制周期在我们曾经发表过的一篇文章里有详细描述，这不仅对于药物研发有着重要意义，同时也有助于我们理解HBV的生命周期。” Blatt解释道。
强生此次还展示了JNJ-379，公司正在开发的另一个核衣壳抑制剂，在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK数据。在临床前研究中，JNJ-379能防止原代人类肝细胞感染HBV。
Blatt认为，JNJ-379的数据“数十倍”优于NVR 3-778，该药物或能影响前基因组RNA，而前基因组RNA正是病毒逆转录的模板 。如果能够彻底影响衣壳组装过程，就能耗尽前基因组RNA，最终导ccc DNA水平降低，使乙肝治愈成为可能。
RNA干扰疗法（si-RNA）
强生2015年与Arcturus公司达成了合作，从后者引进了通过整合3个不同探针进而能够覆盖HBV全基因组的siRNA候选药物和LUNAR药物递送技术。
Blatt表示：“LUNAR技术有两个优势，一是有效负载量比较大，允许一次递送3个独立的siRNA。第二，所用脂质体是可生物降解的，可有效减少脂质体常见的肝脏毒性。
HBV的DNA分子在聚合的时候是被截短的，我们使用3个独立的siRNA作用于截短的HBV全基因组，包括共价闭合环状的DNA（cccDNA）以及完整的DNA，可以保证100%覆盖所有的HBV基因型和变种。”
Blatt表示：“强生计划2017年将其siRNA候选药物推进至临床阶段，届时，强生将是唯一一家拥有覆盖HBV全基因组技术的公司。”
免疫疗法
强生2015年与Ichor Medical Systems 达成一项合作协议，共同开发用于治疗乙肝的DNA疫苗。利用TriGrid 特殊的电转系统，通过电脉冲将DNA输送进入皮肤表皮细胞。在这些细胞内，HBV抗原被表达和分泌进而启动人体免疫反应。目前该疫苗还处于临床前研究阶段。
TLR7激动剂是HBV免疫治疗德另一个热点，该类药物能够诱导干扰素应答，产生广泛的免疫保护。是HBV免疫治疗新策略，强生在该领域也进行了布局。
最后，Blatt表示，强生希望利用乙肝疫苗抗原启动HBV特异性的T细胞反应，另外TLR7激动剂刺激人体产生更强的免疫应答，同时结合siRNA干扰疗法和衣壳蛋白抑制剂，从各方面进行努力实现乙肝治愈。