维持细胞健康，剑桥大牛科学家找到了一个关键点 | 奇点深度
对于爱美人士和养生人士来说，有一个概念绝对不陌生。
抗氧化。
那么你知不知道，那些吃的抹的花样产品，要打倒的“氧化”到底是什么？
今天我们就来聊聊，氧化和抗氧化的战争。
“被害的凶手”线粒体
说到“氧化”，那就不得不提及身体之中关乎细胞健康最为核心的线粒体了。
线粒体可以说是人体的动力工厂，负责将各种营养物质转化为能够直接利用的能量ATP。但是在这个过程中，由线粒体呼吸所产生的活性氧同时也是氧化损伤的最主要原因[1]。
活性氧来源于线粒体电子载体与氧的反应，根据细胞类型和代谢状态的不同，大约有1-2%的电子会形成超氧化物[2]。超氧化物本身就是有害的，它还会通过降解生成过氧化氢，继而分解为羟自由基，并与细胞内的一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，产生更强的氧化效应[3]。
不难想到，作为生产活性氧大本营的线粒体，会比细胞的其他部分更频繁地受到活性氧的伤害，更容易积累氧化损伤[4]。
线粒体 | CNRI
当然了，线粒体也有自己的“抗氧化”手段，比如Mn-SOD、谷胱甘肽等等大家也可能听说过的抗氧化物质[5]。根据科学家们的研究，先天缺乏这些抗氧化物质的小鼠，会在出生之后很快就死亡[6]，可见抗氧化机制的重要了。
不过，自有的氧化机制只能保证我们不会一下go die，是没法保护线粒体完全不受伤的。活性氧会损伤脂类、蛋白质和DNA等物质，尤其是涉及线粒体功能的呼吸链蛋白，特别容易遭受氧化损伤，并最终导致线粒体氧化磷酸化效率降低[1]。
线粒体氧化损伤其实在很多临床疾病生理中都很常见，比如说缺血再灌注损伤[7]和神经退行性疾病[8]；而随着年龄的增长，氧化损伤不断积累，可以说线粒体氧化损伤与衰老之间的关系也非常密切[9]。此前有研究发现，限制饮食能够延长哺乳动物的寿命，其中的作用就可能与减少线粒体氧化损伤有关[10]。
由此不难理解，为何我们还需要用各种外部手段去抗氧化了。
天生“吸引力”
说到抗氧化，每个人都能报出几样抗氧化剂的大名，什么维生素E、维生素C、黄酮类物质、辅酶Q10……以这些物质作为主打的膳食补充剂也是要多少有多少。
图源 | pixabay
不过，与整个身体比起来，线粒体真也就是沙漠里的一粒沙，如何把这些抗氧化物质精准地送到线粒体内、最大化它们的功效，就是一个很有意思的课题了。
现实中，科学家们想了很多手段利用线粒体的特性，让它们主动把分子“吃”进去，今天我主要想介绍的是其中一种很有趣的方法，我个人把这个方法叫做“天生来电”。
线粒体的膜有内外双层，在内膜的两侧存在巨大的电位差，据科学家的测量，这个电位差最极端情况下能够达到180-220mV[11]。带正电的阳离子很容易被电位差所吸引，进入带负电的线粒体内膜内侧。根据Nernst方程，在正常生物条件下，每61.5mV膜电位差，亲脂性阳离子被线粒体吸收增加10倍，积累增加100-1000倍[12]。
更重要的是，线粒体的电位差之大，远超过其他的细胞器，这就等于线粒体天生就有更强的吸引阳离子的能力。
然后呢，为了方便分子穿过生物膜，它最好是亲脂的，毕竟生物膜主要是脂质构成的嘛。
那么现在思路就有了：找一个合适的亲脂带正电的物质，把它连接到抗氧化剂上，这个物质与线粒体“天生来电”，一拍即合，就能够把抗氧化剂顺利带进线粒体了。
其实早在上个世纪七十年代，就有科学家发现了这样的分子，带电荷的三苯基膦（TPP）[13]。2000年左右，剑桥大学MRC线粒体生物学部门项目负责人Mike Murphy及其团队开发出了一种相应的线粒体靶向抗氧化剂，MitoQ[14]。
日前，财联社CC联线栏目独家视频联线著名科学家、剑桥大学生物学教授、MitoQ 分子之父Mike Murphy教授与中国健康产业的另外一位大咖举行了对话，与其他跨越大洋的中西医疗专家共同探讨了后疫情时代健康信息的传播、健康产品的消费和未来科技的发展[23]。
MitoQ其实就是TPP通过碳链与辅酶Q10结合的产物。辅酶Q也叫泛醌，它会在线粒体内膜处与呼吸链复合物产生一系列反应，起到抗氧化的作用，而且泛醌本身就是呼吸链的一环，也就是说这种抗氧化的作用还是可循环的[15]。
听起来很巧妙！那么MitoQ的实际抗氧化成效如何呢？
从细胞到人
科学家们首先在细胞中进行了尝试，发现MitoQ能够有效保护细胞免受过氧化氢诱导的细胞凋亡，但与星孢菌素或肿瘤坏死因子α诱导的凋亡无关，可见起效的确主要在抗氧化方面，而且研究者还对比了MitoQ与非靶向的泛醌类似物，发现后者无法有效阻止细胞凋亡[14]。
MitoQ进入线粒体和在线粒体内发生的反应
另外一篇综述则统计分析了MitoQ与衰老有关的动物研究，发现MitoQ能够显著降低硝基酪氨酸浓度并增加膜电位，诸多衰老相关的生物标志物指标都有所改善，说明MitoQ可能在减轻与衰老相关的氧化应激方面有效果[16]。
当然，就如我们前文所说，氧化损伤不仅仅与衰老有关，还参与其他的许多疾病生理，所以相关的研究也是非常丰富。
MitoQ对疾病保护作用的首次研究是抗心肌缺血/再灌注损伤。研究结果显示，MitoQ可对心脏功能障碍、组织损伤和线粒体功能具有保护作用[17,18]。此外，由于MitoQ可以保护线粒体内硝化甘油代谢酶的氧化损伤，因此对内皮细胞损伤[19]和高血压[20]也具有保护作用。
至于其他涉及氧化损伤的疾病，例如脂肪肝、1型糖尿病肾脏损伤、肾脏缺血再灌注损伤、神经退行性病变等也存在保护作用[21]。
MitoQ也在人体测试了治疗疾病的潜力。在一项临床研究中，20名内皮功能受损的健康老年人（60-79岁）接受了6周口服MitoQ的治疗。与安慰剂对比，MitoQ耐受性良好，参与者肱动脉血流介导的扩张增加了42%，这种改善与线粒体活性氧相关的内皮细胞抑制改善有关。同时，主动脉僵硬、血浆氧化低密度脂蛋白等生物标志物也有了显著的降低。这些结果显示，MitoQ以及其他靶向线粒体的抗氧化策略有望用于治疗年龄相关的血管功能障碍[22]。
相对安慰剂组，MitoQ组参与者的标志物水平有显著改善
小结
人体细胞中线粒体的主要功能是通过氧化磷酸化提供ATP，同时，它还有许多其他作用，包括调节细胞内钙浓度和调节细胞的凋亡，线粒体呼吸也是破坏性自由基的主要来源。线粒体功能障碍导致了许多人类疾病，从神经退行性疾病和缺血再灌注损伤再到肥胖、糖尿病。
因此，针对线粒体损伤进行的预防和治疗很可能成为治疗一系列疾病的潜力疗法。
参考资料：
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[23] 财联社，CC联线|健康风向标！丁香园创始人李天天对话剑桥科学家、MitoQ分子发现者墨菲教授：疫情后，“疾病预防”会更有市场，2020，10
本文作者 | 代丝雨