隐形杀手：非酒精性脂肪肝病的探索之路
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隐形杀手
肝脏是一个很神奇的器官，有着非常多的功能，比如参与多种蛋白的合成，参与药物的代谢以及分泌消化食物所需的胆汁。除此之外肝脏还能够调节进入血液循环的糖类，蛋白以及脂肪量。
肝脏对于人体正常功能的维持至关重要。但令人遗憾的是，过去的几十年间，随着肥胖及糖尿病人数的增长非酒精性脂肪肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 的发病率在相应的飞速升高。
非酒精性脂肪肝病已经成为全世界最常见的慢性肝病。尽管对于这其中的大部分人而言，他们的疾病并不会继续进展，而且通过合理锻炼以及减肥也能够逆转病程。但对于少数患者来说，单纯由于脂肪堆积引起的非酒精性脂肪肝病，只是其他一系列更严重疾病的开始。
大约有30%的非酒精性脂肪肝病患者的肝脏会出现炎症，形成非酒精性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。而大约20%的NASH患者的病情的病情则会继续进展，形成比较严重的肝纤维化，进而有可能进展为严重影响肝功能的肝硬化或者肝癌。
在国内，东部沿海及城市地区的非酒精性脂肪肝病的发病率大约为30%，乡村地区的发病率为1% [1]。这其中大约30%的人可能会疾病进展形成非酒精性脂肪肝炎。虽然依据以上数字来推算我们身边应该会存在为数众多的非酒精性脂肪肝炎患者，但其实大部分人对于非酒精性脂肪肝炎这个名词的概念非常模糊，甚至很多人都没有听说过NASH这种疾病。
但从另一方面来讲，即使非酒精性脂肪肝炎的发病率非常高，由于大部分非酒精性脂肪肝炎患者并不会感受到明显的症状，疾病本身也没有相对简单的检测/诊断方法，更没有获批上市的治疗药物，因此大众对于非酒精性脂肪肝炎的认知比较模糊也是情理之中的事情。
其实直到上世纪八十年代，非酒精性脂肪肝病才被认为是一种独立的疾病。在此之前，如果有脂肪肝患者告诉医生他们不饮酒的话，医生通常会认为他们是在说谎。而且即使有医生愿意相信他们，这些医生也并不认为非酒精引起的肝脏脂肪变性会导致严重疾病的产生。
然而上世纪九十年代的一些研究却颠覆了这一认知，因为研究人员发现非酒精引起的脂肪肝同样有可能导致严重的后果。目前一般认为非酒精性脂肪肝病包含多个不同的阶段，如果肝脏的脂肪含量超过5%即被认定为脂肪肝，而如果此时不伴有炎症或者炎症水平非常低的话，就意味着此时病情仍处于最轻的阶段。
事实上对于很多人来说，患有脂肪肝确实不会是一个很大的问题。如果只是单纯的脂肪堆积的话，大部分人仍然能够继续正常生活，甚至直到去世之前都不会意识到自己患有脂肪性肝病。
但如果累积的脂肪导致了炎症形成，引起细胞肿胀、死亡的话，就意味着患者的病情已经进展到非酒精型脂肪肝炎的阶段。
非酒精性脂肪肝病的进展非常缓慢，可能会持续数年甚至数十年。就像高血压或者糖尿病等其他疾病一样，这是一个缓慢而又沉寂的过程。但与糖尿病以及高血压不同的是，医生能够通过快速并且价格低廉的检测手段检测这两种疾病，而非酒精性脂肪肝炎却很难诊断。
大部分肝脏上存在纤维化的病人并不会表现出明显的临床症状，目前也没有简单可靠的、可通过血液进行检测的生物标志物。最可靠的疾病检测方法只能是通过肝脏活检来完成。
而且在过去的三十年间对于非酒精性脂肪肝病的疾病认知，也大多数来也源于组织活检。随着研究的不断深入，科研人员发现非酒精性脂肪肝病其实并不是一种完全意义上的渐进性疾病，比如一个非酒精性脂肪肝病患者有可能并不经过NASH的炎症过程就直接产生纤维化，而患有非酒精性脂肪肝炎的患者也可以不经过纤维化直接进展为肝癌。
非酒精性脂肪肝病经常会在肥胖以及患有代谢类疾病的人群中出现(BMI超过30)，糖尿病以及心血管疾病的风险因素对于非酒精性脂肪肝病也同样适用。而且患有严重代谢疾病的患者也更容易出现肝脏纤维化。BMI升高或者出现糖尿病或高血压等代谢疾病的并发症时，其纤维化程度也更容易会恶化。
非酒精性脂肪肝病的进展也与年龄相关，除此之外脂肪在体内存储方式的不同也能够影响非酒精性脂肪肝病的进展风险。比如，腹部脂肪过多的人相比四肢和臀部脂肪过多的人，其患病风险会更高。
FXR激动剂
目前来讲，医生只能通过建议合理饮食、多运动、少饮酒这样的生活方式变化来阻止或者逆转病人的肝损伤。其实肝脏的再生能力非常强，生活方式改变之后对疾病控制的效果也很明显。但一次又一次的研究发现，让病人改变自己的生活方式，节制饮食并且多运动，这其实是极其困难的。所以肝病专家更希望使用药物来治疗非酒精性脂肪肝病患者。
但是非酒精性脂肪肝的新药研发并不容易。目前非酒精性脂肪肝病的病理学研究并不十分清楚，现在科研人员也仍然不太明白为何一部分非酒精性脂肪肝病患者会进展形成炎症，纤维化以及肝硬化，而另一部分患者的疾病却不会进展。
这种疾病的异质性很强，相关细胞信号通路非常复杂，动物模型也无法很好的模拟人类的疾病特征，除此之外，疾病的检测也非常困难，这给药物的研发带来了很大的困难。
但即使存在非常多的障碍，制药公司对于非酒精性脂肪肝病领域药物研发依然抱有非常大的热情。据分析师预测，到2025年非酒精性脂肪肝炎的药物市场将达到150亿美元，仅这一数字就足够吸引众多制药公司入局 [2]。
2014年1月，Intercept宣布他们提前停止了奥贝胆酸的一项非酒精性脂肪肝炎的II期临床试验，研究人员发现非酒精性脂肪肝炎患者在接受奥贝胆酸治疗72周后能够改善患者病情。该临床试验结果也在当年的《柳叶刀》发表 [3]，并迅速成了制药领域的热点话题。
这项由NIH资助的FLINT研究，是当时最大规模的，使用肝脏活检来对比用药前后非酒精性脂肪肝病病情变化的临床试验。在接受奥贝胆酸治疗的110人中，45%的患者非酒精性脂肪肝病疾病活动分数显著提高，且不伴有肝脏纤维化程度恶化。而对照组的109人中只有23人该分数提高。
这些结果也促使Intercept开始进行奥贝胆酸的III期临床研究。但由于非酒精性脂肪肝炎患者存在异质性，使项研究规模非常庞大，该临床试验计划招募超过2000人，入组的患者需患有2期或者3期的肝纤维化，也就是说他们的肝纤维化程度已经比较严重，但是还没有到肝硬化的程度。
而这项研究的启动对于在该领域布局的其他制药公司来说，也有很重要的意义。因为Intercept会与FDA协商来制定临床试验设计方案，这会为其他公司规划一个可以效仿的临床试验设计蓝图。
FLINT研究发表之后非酒精性脂肪肝病的药物研发领域出现了爆发式的增长。在看到奥贝胆酸的积极数据之后，很多制药公司也开始通过一系列的交易进入这一领域。
其中比较著名的包括吉利德以高达12亿美元的总交易额收购了Nimbus Apollo，以获得其乙酰辅酶A羧化酶 (ACC)变构抑制剂。艾尔建也曾在一天之内收购两家公司Tobira Therapeutics以及Akarna Therapeutics，高调进入NASH领域。
奥贝胆酸是FXR (类法尼醇x受体)的一个天然配体胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物。FXR之所以能够成为热门靶点是因为至少从理论上讲，FXR激动剂能够调节这种复杂疾病的多个过程，比如胆汁酸的合成以及转运，肝脏和肠内脂类物质的分解，以及维持血糖水平。
奥贝胆酸能够结合FXR，这也是其产生药理活性的主要原因，然而奥贝胆酸同样也会与其他靶点产生相互作用，这种泛杂性能够导致药物副作用的形成。
奥贝胆酸在临床研究中出现了两种主要副作用。首先很多用过奥贝胆酸的患者会出现瘙痒，这种副作用可以使用其他药物进行控制，或者中断用药一段时间也可以控制该副作用。但另一种副作用却似乎会让人产生担心，因为研究中发现奥贝胆酸能够升高LDL，而非酒精性脂肪肝炎患者本身就可能属于高LDL人群。
尽管这种副作用能够通过联用他汀类药物来消除这种副作用，但这也使其他制药公司看到了机会，他们希望通过设计非胆汁酸类FXR激动剂来提高化合物的安全性以及有效性。
而且奥贝胆酸在日本进行的另一项临床试验并没能很好地重现FLINT的有效性，只有最高剂量的40mg组达到了主要终点，且三种剂量均未能改善肝纤维化。无论从疗效还是副作用方面来讲，奥贝胆酸都不是一个理想的药物，因此其他很多制药公司寄希望于新一代的FXR抑制剂。
药物组合
其实除了奥贝胆酸，现在处于临床研究阶段的治疗非酒精性脂肪肝病的药物数量非常之多，而且作用机制差异非常大。这其实也很好理解，因为从理论上来讲，参与非酒精脂肪肝病疾病过程的所有过程都有可能成为药物的靶点。
而且由于非酒精性脂肪肝炎的风险因素与病理过程与其他很多疾病存在部分重合，因此制药公司也在测试很多其他领域药物治疗非酒精性脂肪肝病的疗效。
虽然在研的药物数量众多，但一般可以把非酒精性脂肪肝病领域的药物分为四类。首先是靶向过量脂肪引起的代谢压力。其次是靶向炎症过程，抑制细胞死亡。第三类是抗纤维化类的药物。最后一类是能够抑制肠内脂肪吸收，或者靶向肠道菌相关的炎症的药物。
但需要注意的是这种分类并不绝对，比如奥贝胆酸以及PPAR (过氧化物酶体增殖物激活受体) 激动剂elafibranor能够作用于核受体，从调节多种基因表达，并影响多种类型的疾病过程。
PPAR包括3个亚型PPARα、PPARδ、PPARγ，Elafibranor属于PPARα/δ双重激动剂。在Ⅱb期临床试验(GOLDEN-505)中，使用120 mg的高剂量Elafibranor对中重度NASH患者进行治疗发现该药可缓解NASH且无肝纤维化恶化进展。
其他的很多降低代谢压力的药物是通过模拟内源性的激素来实现的，2015年默沙东从NGM购买的药物是激素FGF19的修饰版，而FGF19能够参与FXR信号通路。而目前制药行业对于用于治疗2型糖尿病的索马鲁肽等GLP-1类似物的兴趣也很大，索马鲁肽目前也正在处于II期临床研究，用于治疗非酒精性脂肪肝炎。
同时，能够抑制参与脂肪酸合成过程的酶的药物也是非酒精性脂肪肝炎药物研发的一个方向，比如吉利德从Nimbus 收购的ACC抑制剂，他们希望通过抑制有害的脂肪堆积，来抑制NASH的病理过程。
而在抗炎领域，艾尔建对从Tobira收购的药物Cenicriviroc 给予了厚望，这是一个能够阻断趋化因子CCR2以及CCR5的药物，该类受体能够参与炎症过程。去年诺华从Conatus购买的药物emricasan是caspase泛抑制剂，同样有可能能够抑制炎症过程。
吉利德产品线中的selonsertib是ASK1抑制剂。ASK1能够参与细胞程序性死亡过程，通过抑制这一过程selonsertib将有可能降低NASH患者的炎症及肝纤维化程度。
其实现在非酒精性脂肪肝炎治疗领域的产品线种类之所以如此丰富，有一个很重要的原因是，现在一般认为非酒精性脂肪肝炎的患者群体存在很强的异质性，似乎不同的非酒精性脂肪肝病患者进展为非酒精性脂肪肝炎的路径存在明显差异，因此很难找到一款对所有患者都有效的药物，所以制药公司需要不同的治疗方法来治疗这一复杂的病人群体。
也正是由于这个原因，非酒精性脂肪肝炎领域的大玩家们很早之前就在组建NASH药物的产品线组合。
NASH领域部分资产交易
2015
一月:
▸ 吉利德与Phenex Pharmaceuticals签订了FXR激动剂的收购协议，预付款为五千万美元，交易总额超过4亿美元。
二月:
▸默沙东与NGM Therapeutics基于多个疾病领域药物研究开发和销售达成合作，其中包括当时处于临床前阶段的NASH候选药物NP201。
五月:
▸勃林格殷格翰6亿美元收购Pharmaxis旗下NASH候选药物PXS4728A。
2016
四月:
▸吉利德以4亿美元首付，8亿美元潜在里程金收购Nimbus Apollo及旗下的ACC抑制剂项目。
▸Tobira获得Dong-A的艾格列汀与Tobira的cenicriviroc组合或者单药在美国，加拿大，欧洲以及澳大利亚的开发及销售权。
九月:
▸艾尔建收购Tobira Therapeutics，获得其CCR2/CCR5抑制剂cenicriviroc。艾尔建收购Akarna Therapeutics获得其FXR激动剂。
十一月:
▸BMS与日本Nitto达成了一项开发抗纤维化药物的合作协议，该笔合作协议的预付款高达1亿美元，以获得其HSP47 siRNA药物的维他命A剂型产品。
十二月：
▸诺华公司与Conatus Pharmaceuticals就后者的肝硬化治疗首创新药emricasan达成了一项全球合作开发与商业化许可协议，emricasan是一种口服型泛半胱天冬酶抑制剂。
2018年
四月：
▸ 拓臻生物获得礼来3项NASH资产全球独家开发和商业化权益。
比如吉利德这家公司，其实早在2010年吉利德就已经开始规划非酒精性脂肪肝炎治疗药物的开发策略，以靶向该疾病的不同症状或不同致病因素，比如脂肪变性，纤维化，炎症，血糖及脂类代谢异常。
目前吉利德已经有了多款不同作用机制的药物处于临床研究，除了FXR激动剂GS-9674，吉利德还有能够抑制纤维化的LOXL2抑制剂，抑制炎症及纤维化过程的selonsertib，以及抑制脂肪酸合成过程的ACC的变构抑制剂GS-0976。
疾病检测的困境
如今非酒精性脂肪肝炎药物研发管线变得越来越拥挤，而科研人员在积极寻找能够更好地检测肝脏纤维化程度的方法，从而更加方便、更加准确地评估患者的病情。
目前而言，肝脏纤维化最可靠的检测方法依然是通过肝脏活检来完成的，但对于病人和医生来说这并不是一个理想的疾病检测方式。
由于很多早期的非酒精性脂肪肝病患者并不会出现明显的疾病症状，想要说服他们进行经皮穿刺，并在肝脏上抽取肝组织来判断纤维化程度，实在不是一件容易的事情。
可能对于很多人来说，他们宁愿去减肥也不愿意去做活检。而对于进行临床试验的制药公司来讲，活检很昂贵而且耗时较长。
而且更重要的是，即使活检是目前唯一的可信度比较高的检测方法，但这种方法本身也存在很大的缺陷。因为肝脏的纤维化并不是在肝脏上均匀分布的，这也就意味着在一个样本中观察到的肝脏纤维化程度，会依赖于取样针插入的位置。
由于这一缺陷的存在，使用肝脏活检作为检测手段的临床试验规模必须很庞大才能减小这种差异所产生的影响。
虽然现在也有一些非侵入性的疾病检测方法，但这些方法并不是很成熟，无法提供较为可靠的诊断结果。如果没有简单的方式可靠的，检测肝脏的脂肪和纤维化水平的方法，即使将来有药物上市，其应用也会受到限制。因为即使有有效的药物出现，如果不能及时有效的对病人的病情做出诊断，很多病人也只能等到疾病进展为肝硬化或者晚期纤维化，在出现明显症状之后才去医院就诊。
在过去的一二十年时间里，越来越多的医生开始使用超声诊断仪FibroScan来检测肝脏的纤维化。
FibroScan一种基于瞬时弹性成像技术的非侵入式的疾病检测工具，用超声波来检测肝脏的硬化程度。这种检测方法检测肝硬化的正确率能够达到90%，但是FibroScan更适用于区分重度纤维化和肝硬化，很难对肝纤维化进行阳性诊断。
对于一些纤维化程度不太严重的患者而言，瞬时弹性成像的诊断结果并不是很可靠，因为包括体内脂肪堆积等其他的一些生理因素也会影响肝脏的硬化的检测，甚至是用餐也会对诊断结果产生影响。而且更重要的是，这种工具对于非酒精性脂肪肝炎的高危人群的检测可靠性并不高。
随着患者BMI的增加，这项检测手段的可靠性会逐渐下降，当BMI超过40之后，检测已经基本没有什么价值了。
为了提高准确性，UCSD的Rohit Loomba开始研究使用基于更加传统的MRI技术的检测方法来检测肝脏的纤维化程度。尽管成本高昂，但磁共振弹性成像(MRE)应该算得上是目前检测晚期纤维化以及肝硬化的最好方式了。
MRE在临床试验中已经成为一种很有潜力的诊断工具，特别是在与另一项基于MRI的技术PDFF联用的时候，能够准确地检测肝脏脂肪变性。其实使用MRE-PDFF监测患者病情的时候，医生会看到脂肪变性能够在患者进行生活方式改变之后消失。
健康的生活方式对我们的影响要远比我们想象的重要。我们很难准确预计第一款治疗非酒精性脂肪肝炎的药物上市的时间，但对大部分脂肪性肝病患者来说，在有效的药物上市之前，或许减肥、控制饮食、合理健身会是最好的选择吧。
Jerry专栏
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公司/人物: Moderna | Vivek Ramaswamy
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