江苏大学：lncRNA RP11-323N12.5通过外泌体和增强YAP1转录促进胃癌恶性转化
YAP1是Hippo信号通路的核心蛋白，与肿瘤恶性表型和免疫抑制有关。来自南京大学医学院姜润秋课题组和江苏大学附属昆山第一人民医院姚永良课题组的研究人员在Gastric Cancer杂志（IF=7.088）上发表文章，发现了一种新型的lncRNA——RP11-323N12.5，通过增强YAP1的转录而具有肿瘤促进和免疫抑制活性的功能，并可在胃癌患者血清和胃癌细胞外泌体中检测到，突出了RP11-323N12.5潜在的临床诊断价值。
长链非编码RNA（lncRNA）目前受到生物学和医学研究人员的广泛关注。然而，几十年前，lncRNA由于作为转座子、假基因和简单重复序列，而被认为是“垃圾DNA”，约占人类基因组的70％。随着高通量RNA测序和基因修饰技术的发展，人们已经在各种人类疾病中发现了功能更强的lncRNA，尤其是在恶性肿瘤中，例如肺癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌和白血病。lncRNA的功能机制是多种多样的，包括染色质重塑和染色质相互作用，以及作为其他基因的增强子、启动子或内含子、假基因或自然的反义转录本。另外，lncRNA也可以在其转录单位内作为一个或多个小RNA的来源。肿瘤来源的lncRNA除了在肿瘤细胞中发挥功能外，还通过外泌体调节肿瘤微环境，通过靶向不同免疫细胞中的信号传导途径将肿瘤免疫信号从抗癌作用转变为促癌作用。
Hippo信号通路在果蝇中首次发现，是与肿瘤和肿瘤免疫抑制有关的信号传导途径之一。Hippo信号通路包含NDR家族蛋白激酶Warts（Wts）、含WW域的蛋白Salvador（Sav）、 Ste20样蛋白激酶Hippo（Hpo）和肿瘤抑制蛋白衔接蛋白Mob（Mats）。研究人员在许多癌症中已经证明了Hippo通路成分的失调。除促进细胞增殖外，Hippo信号转导的失调还表现出调节许多正常的生物学和疾病过程，包括生存、代谢、干性、血管生成、侵袭和免疫抑制等。除了经典的Hippo信号刺激外，许多研究还报道了其受lncRNA调控。因此，有必要对靶向Hippo信号传导的lncRNA的诊断价值和机制进行研究。
GEPIA是一种在线工具，可通过标准处理流程分析来自癌症基因组图谱计划（TCGA）和基因型组织表达（GTEx）项目中的9736个肿瘤和8587个正常样品的RNA测序数据。使用此工具，本项目的研究人员获得了人胃癌和正常胃组织之间104个最差异表达的转录本。在这些转录本中，研究人员根据TCGA数据库中的数据，发现RP11-323N12.5是人类胃癌中上调程度最高的lncRNA。
研究人员在胃癌和T细胞中研究了RP11-323N12.5对YAP1转录的调控，并在体内外探索了RP11-323N12.5对肿瘤和免疫抑制的促进作用。结果发现，RP11-323N12.5转录与YAP1转录、YAP1下游基因表达显著正相关，表现为肿瘤生长和免疫抑制。RP11-323N12.5通过与YAP1启动子区域中的c-MYC结合来促进YAP1转录。同时，胃癌细胞中的YAP1 / TAZ / TEADs激活也调节RP11-323N12.5的转录。RP11-323N12.5通过增强胃癌细胞中的YAP1下游基因而具有促进肿瘤和免疫抑制的作用。在肿瘤浸润性白细胞（TIL）中也观察到大量的RP11-323N12.5，这可能是外泌体来源的，并且还与YAP1上调导致的Treg分化增强有关。在胃癌患者血清样品和细胞培养上清液外泌体中，RP11-323N12.5可以在外泌体中检测到，其数量与肿瘤细胞中RP11-323N12.5的表达水平相关。此外，RP11-323N12.5通过体内YAP1上调促进肿瘤生长和免疫抑制。
因此，RP11-323N12.5是人胃癌中上调程度最高的lncRNA，它通过与胃癌和T细胞中YAP1启动子内的c-MYC结合而促进YAP1转录。RP11-323N12.5由于具有促肿瘤和免疫抑制的特性，因此是人胃癌理想的治疗靶标。
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