【Nature Methods】瑞士洛桑联邦理工学院研究人员开发出一种利用外泌体加强免疫系统识别和攻击肿瘤的有效方法

1月22日，最新一期的Nature Methods杂志上发布了一篇外泌体相关的突破性研究。瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员创造了一种被称之为细胞外囊泡内化受体的人造分子，可以利用外泌体帮助免疫系统识别和攻击肿瘤。该研究对肿瘤免疫治疗的开发有很大的促进作用。

EVIR工程化的树突状细胞（绿色）捕获外泌体中的肿瘤抗原（金/红）。细胞核呈蓝色。Credit: C. Cianciaruso/M. De Palma/EPFL

免疫疗法是一种突破性的治疗方法，通过识别被称为肿瘤抗原的异常分子刺激患者的免疫细胞攻击肿瘤。它们可以非常有效，但目前只能治愈少数实体瘤患者。研究人员和医生正在研究如何提高免疫攻击对肿瘤的精确度和强度。

树突状细胞疫苗

一种方法是“树突状细胞疫苗”。树突状细胞是一种特殊的免疫细胞，其作用是从外来物中捕获抗原，并将其呈递给免疫系统的杀伤性T细胞，从而攻击和破坏入侵者。

对于疫苗，将树突状细胞从患者体内取出，用肿瘤抗原“强制喂食”，最后再注射回患者体内。这个想法是为了促进树突状细胞启动杀伤性T细胞抵抗肿瘤的能力，这是众所周知的隐藏于患者自身免疫系统的能力。

树突状细胞疫苗已取得了一些临床成功，但仍有几个限制。例如，用于“喂食”树突状细胞的肿瘤抗原通常不是从患者的肿瘤中取出，而是从实验室生长的仅与患者的肿瘤细胞部分类似的癌细胞中取出。这可能会限制疫苗的功效，因为其肿瘤抗原可能与患者肿瘤的抗原不同，这意味着杀伤性T细胞不能被适当地激活来识别和攻击肿瘤。

EVIR解决方案

由瑞士洛桑联邦理工学院（Ecole Polytechnique Federale de Lausann, EPFL）的Michele De Palma领导的一组研究人员现在已经创建了称为EVIR（extracellular vesicle-internalizing receptors，细胞外囊泡内化受体）的人造受体，使得疫苗中的树突细胞能够选择性地和有效地从实际患者的肿瘤中捕获抗原。这通过将EVIR插入树突状细胞中实现，在树突状细胞中它识别称为外泌体的小囊泡上的蛋白质。

外泌体被肿瘤大量释放并含有多种肿瘤抗原。越来越多的研究发现外泌体参与促进转移和其他可能促进癌症生长和扩散的过程。通过捕获来自肿瘤的外泌体，EVIR帮助树突细胞精确地从癌细胞获得肿瘤抗原。然后，树突状细胞更有效地将这些抗原提呈给杀伤性T细胞，从而扩大患者对其肿瘤的免疫应答。

成像技术还显示，EVIRs促进肿瘤抗原从外泌体表面直接转移到树突状细胞的外膜。Michele De Palma说：“我们将这种现象称为‘穿衣’，这暗示着树突状细胞从肿瘤中获取免疫原性抗原，并直接将其展示在自身表面。这对于T细胞的抗原呈递来说是一个非常吸引人的非常规途径，在树突状细胞内部不需要复杂的限速分子相互作用。”

这项研究为开发更复杂、有效的癌症免疫疗法开辟了新的途径。该研究的第一作者Mario Leonardo Squadrito说：“EVIR技术可以拦截自然状态下肿瘤释放外泌体，对病人有利。它利用肿瘤外泌体作为肿瘤抗原的选择性纳米载体，使免疫系统对肿瘤产生识别和排斥。”

尽管新技术有可能提高树突状细胞疫苗的功效和特异性，但是在将其转化为癌症治疗之前需要进一步的临床前工作。De Palma说：“我们正在与CHUV大学洛桑医院的同事一起探索我们技术的潜在临床应用。”

论文摘要

该研究描述了一种慢病毒编码的嵌合受体，被称为细胞外囊泡（EV）-内化受体（EVIR），它能够通过树突状细胞（DCs）选择性摄取癌细胞来源的EVs。EVIR主要通过MHCI增强EV相关肿瘤抗原向CD8+T细胞的DC呈递。该方法可促进肿瘤抗原转移到抗原呈递细胞的机制和影响的探索。

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来源:Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL)