病理文汇|结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
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作者：雷坚
主治医师、硕士
湖南省肿瘤医院病理科
结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(Nodular Lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma，NLPHL)是一种特殊类型的B细胞淋巴瘤, 1998年WHO分类正式将NLPHL独立出来，并强调其在流行病学及生物学行为上与经典型霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin lymphoma, CHL)有差异。NLPHL组织学特征是淋巴组织呈结节性或结节性与弥漫性混合增生，在大量非肿瘤性小淋巴细胞背景上散在分布肿瘤性的变异型R-S细胞，即L&H细胞或“爆米花细胞”。
流行病学与临床特点：
NLPHL约占全部霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)的5%，男性多发，好发年龄为30～50岁。临床表现为长期孤立性淋巴结肿大，主要累及颈部、腋窝及腹股沟淋巴结，发生于纵膈、脾、骨髓等部位者少见。大部分患者就诊时处于Ⅰ或Ⅱ期，表现为局部淋巴结累及。
组织学特点：
低倍镜下，淋巴结结构完全或部分破坏，可见大小不一、境界不清的模糊结节，部分区域呈弥漫性增生。病变主要由大量小淋巴细胞、数量不等的组织细胞及散在分布其中的L&H细胞组成，缺乏浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞背景。L&H细胞体积大，约15～25μm，胞质少到中等，淡染，胞核常重叠呈分叶状或多核，染色质空泡状, 核膜清楚, 核仁小而清晰，贴核膜排列，少数有较大核仁。瘤细胞主要位于CD21阳性的滤泡树突网框架结构内。L&H细胞周围常常有CD3/CD57阳性的T细胞呈花环状围绕。Reed-Sternberg(R-S)样细胞少见。约20%的NLPHL在病变边缘可见生发中心进行性转化(progressive transformation of germinal centers, PTGCs)。
图1 低倍镜下病变区可见模糊的结节形成。（2.5×10倍）
图2 小淋巴细胞背景下散在分布具有核周空晕的大细胞（10×10倍）
图3 高倍镜下“爆米花”样细胞或L&H细胞。（10×40倍）
图4 “爆米花样”细胞，核仁明显、嗜酸。
（10×40倍）
免疫表型及分子遗传学特征：
L&H细胞稳定表达全B细胞抗原：CD20、CD79α、PAX-5、CD19、CD22等，同时表达CD45、BCL-6、BOB.1和OCT2，部分病例表达MUM-1和EMA；CD30、CD15、BCL-2和CD10染色通常阴性。背景中 CD20 阳性细胞较多，呈不规则结节状分布。CD3及CD45RO阳性的T小淋巴细胞一般较少，呈灶状或散在分布，少数病例T细胞较多，呈结节状或弥漫分布。可见CD3或CD57 阳性的小淋巴细胞围绕L&H 细胞呈花环状排列，CD57阳性细胞数量比TIA-1阳性细胞多。CD21及CD35可显示模糊结节内滤泡树突网状细胞 (FDC)框架结构，而弥漫区域缺乏FDC网框架结构。组织细胞CD68、PGM1阳性。EBV检测：免疫组化染色示潜伏膜蛋白-1(LMP-1)阴性，原位杂交检测EBER阴性。利用显微切割技术分离并富集NLPHL中的L&H细胞可检测出克隆性Ig基因重排。
图5 CD20在L&H 细胞和背景小淋巴细胞中阳性。（10×40倍）
图6 CD45在L&H 细胞和背景小淋巴细胞中阳性。（10×40倍）
图7 L&H 细胞CD30阴性。（10×40倍）
图8 L&H 细胞CD15阴性。（10×40倍）
图9 L&H 细胞周围CD3阳性的T细胞呈花环状围绕。（10×40倍）
图10 L&H 细胞周围CD57阳性的T细胞呈花环状围绕。（10×40倍）
图11 CD21示不规则的滤泡树突细胞网结构。（5×10倍）
鉴别诊断：
NLPHL需要与含有大淋巴细胞的淋巴结病变鉴别，主要有以下几个：
（1）富于淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤(LRCHL)：常有诊断性的R-S细胞，背景中结节较少。免疫组织化学示肿瘤细胞表达 CD30、CD15，不表达CD45，40%的病例异质性表达CD20，不表达BOB.1和OCT2或只表达二者之一。背景细胞中 CD57阳性的小淋巴细胞明显少于NLPHL，而TIA-1阳性细胞比NLPHL多见。部分病例EBV阳性。
（2）富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤(THRLBCL) ：虽然目前NLPHL是否可转化为THRLBCL这一问题仍有争议，THRLBCL仍为发生于NLPHL之后最常见的非霍奇金淋巴瘤，两者在形态学、免疫表型上亦有很多重叠和相似之处。一般认为THRLBCL为淋巴细胞弥漫性增生，缺乏结节形成；大细胞BCL2的表达比NLPHL更常见，背景小淋巴细胞大多是CD3阳性的T淋巴细胞，CD57阳性小淋巴细胞较少，大细胞周围不形成T细胞花环，TIA-1阳性小淋巴细胞多见；缺乏CD21阳性的滤泡树突细胞。
（3）生发中心进行性转化(PTGCs)：PTGCs是一种淋巴组织非特异性反应性病变，与NLPHL可能存在一定的关系，其形态表现为生发中心显著扩大，含有大的中心母细胞和中心细胞，可见残存“星空状”的巨噬细胞，套区小淋巴细胞侵入生发中心，与NLPHL最根本的区别在于缺乏L&H 细胞。免疫组化示CD20阳性的结节境界清楚，结节中CD3阳性的细胞少，大细胞周围没有CD3或CD57 阳性的小淋巴细胞围绕。而NLPHL结节内小淋巴细胞背景中散在L&H 细胞，不见中心细胞和中心母细胞。CD20阳性的结节呈斑驳状，境界欠清。
（4）滤泡性淋巴瘤(FL)：大多以淋巴滤泡增生为主，滤泡大小差异不明显，肿瘤细胞由中心细胞和中心母细胞构成，不见L&H细胞。瘤细胞常累及淋巴结被膜外。免疫组化示BCL-2、CD10和CD20结节内外细胞均弥漫阳性，而L&H细胞不表达BCL-2、CD10，CD20仅在部分小淋巴细胞内表达。遗传学方面，75%~90%的FL存在t（14；18）易位。
（5）传染性单核细胞增多症：淋巴结内免疫母细胞样大细胞明显增生，可出现R-S样细胞，淋巴结结构紊乱但淋巴窦可见。临床常有发热、咽痛，肝、脾及全身淋巴结肿大等急性症状。EBV检测常阳性。
（6）霍奇金淋巴瘤样间变性大细胞淋巴瘤：其内可见陷窝样细胞，R-S样细胞及多形性大细胞，并见花环状、马蹄形、胚胎样或肾形核的特征性细胞（hallmark cell）。肿瘤细胞CD30 弥漫一致强阳性，大部分病例ALK阳性。大部分表达T细胞及细胞毒相关抗原，CD20、PAX5、BCL-6、CD15、BCL-2、OCT2 和 BOB.1等均阴性。TCR基因重排阳性。
治疗及预后：
NLPHL是一种惰性淋巴瘤, 发展缓慢, 对治疗反应较好。Ⅰ/Ⅱ期病人预后好，局部切除后可不需进一步治疗。虽容易复发，但即使复发仍有较长的生存期。约3%～5%的病人可发展为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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