可治性罕见病—精氨酸酶缺乏症

一、疾病概述

精氨酸酶缺乏症(arginase deficiency)也称精氨酸血症(argininemia)，或高精氨酸血症，属常染色体隐性遗传病，是先天性尿素循环障碍中较少见的类型。1969年由Terheggen等[1]首次报道。精氨酸血症患者的临床表现与其他类型的尿素循环障碍有所不同，多数患儿在婴儿早期智力运动发育正常，随着疾病进展，在婴儿晚期出现进行性智力运动发育倒退、癫痫等神经系统损害。除一般高氨血症所导致的症状外，可有步态异常、痉挛性瘫痪、小脑性共济失调等。

国内外关于精氨酸血症发病率的研究资料较少，据报道其发病率为1/350 000～1/2 000 000不等。国内韩连书等从4 981名临床疑似遗传代谢病患者中检查出了1例精氨酸血症患者^[2]；杨艳玲教授团队曾报道7例精氨酸血症患者^[3]。                     精氨酸酶(EC3.5.3.1)有两种同工酶，Ⅰ型存在于肝脏，为精氨酸酶的主要类型；Ⅱ型存在于肝外组织，含量较少。精氨酸血症是由于Ⅰ型精氨酸酶缺乏导致的一种疾病。精氨酸酶缺乏导致精氨酸不能顺利转化为瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸浓度增高，尿素生成障碍，引起神经、肝脏、肾损伤等多脏器损害，引起一系列临床表现。

编码Ⅰ型精氦酸酶的基因（ARGl）位于6q23，长11.5 kb，包括8个外显子和7个内含子，编码由 322个氨基酸组成的精氨酸酶同工酶Ⅰ蛋白。迄今已报道了至少30种ARG1基因突变。

二、临床特征

精氨酸血症患者临床表现复杂，个体差异较大，包括痉挛、震颤、舞蹈样运动、多动、共济失调、痉挛性四肢瘫痪、抽搐、精神发育迟缓等进行性神经系统损害，以及肝病、周期性呕吐和小头畸形。患儿早期可表现出厌食蛋白倾向及蛋白不耐受，进食高蛋白食物后血氨增高，导致呕吐或嗜睡，易合并营养不良。

进行性神经系统损害是精氨酸血症患者主要的临床特点，病情严重者可于新生儿早期发病，出生后数日出现惊厥，病死率高。患儿于2岁内出现“剪刀”步态、痉挛性双侧瘫、惊厥、严重智力低下、脑电图异常。婴儿期至学龄期发病的患者以智力运动障碍、惊厥、痉挛性瘫痪、共济失调为主要表现，因此易被误诊为脑性瘫痪、小脑性共济失调、癫痫及神经变性病。

肝损害是精氨酸血症患者另一较常见的合并症，出生后不久即可出现烦躁、呕吐。患者血液丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)不同程度增高，体检或腹部超声检查可见轻度肝肿大，亦可伴有胆汁淤积。但是肝功能衰竭或肝硬化在该病中很少见。

精氨酸血症患者血氨可正常或中度增高，与氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症Ⅰ型等其他类型的尿素循环障碍不同，精氨酸血症患者很少出现高氨血症性脑病及急性脑病危象。迄今报道中，仅7例在新生儿和婴儿早期出现严重高氨血症。随着疾病进展，脑损伤进行性加重，这可能与脑脊液中精氨酸或胍基化合物的增多有关，精氨酸的升高增加一氧化氮的合成，导致氧化损伤，使皮质脊髓束微结构改变。胍基化合物具有神经毒性，可引起患者抽搐和大脑脱髓鞘改变。在磁共振成像上表现为退行性损害，如脑萎缩、脑白质严重的多囊性损害及皮质萎缩^[3-5]。

三、诊断

与其他类型的尿素循环障碍相比，精氨酸血症的临床诊断更为困难。对于智力运动障碍、痉挛性瘫痪、意识障碍的患儿应注意鉴别诊断，及早进行实验室检查。

1、一般化验

血氨检测是发现精氨酸血症等尿素循环障碍的关键线索，但是少数患者血氨正常，一些患者还可合并肝功能损害。

2、血液氨基酸分析

精氨酸血症患者血中精氨酸多呈轻中度增高，瓜氨酸、鸟氨酸偏低，a-酮一艿一胍基戊酸、a-N-乙酰精氮酸水平增高。精氨酸与鸟氨酸比值可作为诊断精氨酸血症的重要依据，>0.8提示精氨酸血症^[4,5]。

3、尿液有机酸分析

发作期患者尿液乳清酸浓度升高，但是病情稳定或低蛋白饮食状态下尿液乳清酸正常，对于临床症状疑似精氨酸血症的患者，应进行血液氨基酸分析或重复尿液有机酸分析。

4、精氨酸酶活性测定

人类精氨酸酶80%存在于肝脏，其余分散在红细胞、白细胞等多种组织。该酶存在于胞液中，极其稳定，在没有变性的情况下，于65℃通过锰处理后可以恢复其活性。精氨酸酶活性测定是诊断精氨酸血症的重要依据。

5、精氨酸ARG1基因诊断

ARGl基因分析已成为精氨酸血症确诊的主要技术。精氨酸酶活性测定与基因分析联合应用对确诊具有重要意义，有助于探讨不同的基因突变对精氨酸酶功能的影响。

6、产前诊断及遗传学咨询

在先证者确诊、家系基因突变明确的前提下，可进行精氨酸血症的产前诊断。血液氨基酸分析是确诊的关键手段，精氨酸酶活性及基因突变分析有助于患者家系成员的遗传咨询及下一胎同胞的产前诊断。

(1)精氨酸酶学测定：通过脐静脉穿刺术获得胎儿红细胞，检测精氨酸酶活性。Hewson等^[6]曾报道1例精氨酸酶缺乏症家系，先证者母亲再次怀孕时，进行了脐静脉穿刺，胎儿红细胞精氨酸酶活性正常，出生后复查红细胞精氨酸酶活性亦正常，证明丁采用红细胞精氨酸酶进行产前诊断的可行性。

(2)精氨酸酶ARGl基因检测：可采用胎盘绒毛膜细胞或羊水细胞进行ARG1基因突变分析，检测胎儿是否携带与家族中先证者相同的突变位点，是产前诊断的可靠方法。

四、鉴别诊断

1、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症（精氨酰琥珀酸酸）

为常染色体隐性遗传病。其发病率约1/170 000。精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症临床表现并不特异，有对仅仅表现为轻度或中度智力障碍、头发独有的特征——结节性脆发病或秃头、新生儿期高血氨症、癫痫发作非常频繁，并伴随异常脑电图。新生儿遗传代谢筛查可协助诊断。可从红细胞和培养的成纤维细胞中检测精氨酰琥珀酸裂解酶其活性。

2、高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氯酸尿综合征。

为鸟氨酸在线粒体内传送障碍引起的以间歇性高氨血症为表现的代谢疾病。该病呈常染色体隐性遗传，表现为间歇性高氨血症，发病年龄从新生儿期到成人期均可见到，母乳喂养及低蛋白饮食者一般安病较晚或者不发病。表现为食欲缺乏，呕吐，肌张力低下，意识障碍等症状反复发作，也可见精神运动发育迟缓，肌张力亢进，运动失调，痉挛和智力障碍等症状。患者尿中鸟氨酸，同型瓜氨酸明显增加。结合尿筛查结果以及高血氨血症，血中鸟氢酸、谷氨酸和丙氨酸增加可以高度疑诊此病，确定诊断需要证明肝脏线粒体内的鸟氨酸传送障碍。

3、瓜氨酸血症

本病的代谢缺陷是肝细胞精酰琥珀酸合成酶缺乏，不能使瓜氨酸合成精酰琥珀酸所致。本症分为经典Ⅰ和Ⅱ型。瓜氨酸血症I型多为出生后不久即发病，包括喂养困难、频繁呕吐、全身抽搐、运动障碍等．半数以上初次发作盾存活不超过17个月，最终多死于脑水肿，大多于婴儿期死亡。瓜氨酸血症Ⅱ型一般在成年发病，主要影响神经系统。特征包括精神障碍、行为异常（如富有攻击性、敏感及多动）、癫痫及昏迷等。发病前多有应激、感染、乙醇（酒精）或大量蛋白食物摄入等诱因，病情进展迅速进入昏迷状态，亦可致死。本病缺乏临床特异性，主要靠血、尿液中瓜氨酸水平升高，精氨酸异常。病因诊断依据靖氨酰琥珀酸酶活性降低及基因检测。

五、治疗

目前尚缺乏有效的根治精氨酸血症的方法，通过饮食与药物治疗后患者症状可以控制或者改善。

1、饮食治疗

限制天然蛋白质，低精氨酸饮食，将精氨酸摄人量控制在400 mg/d以内。为保证患儿营养发育，需保证足够热量、脂肪、糖类（碳水化合物）、维生素及矿物质的摄入。

2、药物治疗

补充瓜氨酸[100～200 mg/(kg．d)]有助于促进尿素生成，减少氨产生。口服苯甲酸钠[0.25～0.5g (kg．d)]或苯丁酸钠[0. 25～0.5 g/(kg．d)]，可促进氨排泄，改善临床症状^[3-4]。

3、酶替代治疗

静脉滴注红细胞悬液可改善重症精氨酸血症患者的生化代谢，缓解症状。对精氨酸血症患者补充惰氮酸酶，亦可降低体内精氨酸水平，目前这项研究已经进入临床Ⅲ期试验阶段。

4、肝移植、干细胞移植及基因疗法

肝移植是治疗尿素循环降碍的有效方法之一，术后5年患者存活率为90%，但是由于技术限制、供俸来源困难、手术创伤大及高风险等诸多因素，在婴幼儿患者中难以实施。肝细胞移植比肝移植创伤小，可作为一种试验性的治疗方法。造血干细胞、羊膜上皮细胞及脐带血细胞等可试为干细胞进行移殖，但临床应用前尚需更多的研究证据。造血干细胞移植对于精氨酸血症的治疗效果尚不确定。目前基因疗法仍处于大量动物实验的研究^[5,7]。

5、对症治疗

给予抗癫痫药物控制抽搐，物理治疗帮助肢体功能恢复。丙戊酸类药物可抑制肝细胞尿素循环功能，加重高氨血症及肉碱消耗。因此，与其他类型的尿素循环障碍类似，精氨酸血症患者须禁忌此类药物。

患者的预后取决于诊断与治疗的早与晚。通过合理饮食与药物治疗，精氨酸血症患者的症状可得到控制^[8]。但由于多数患者诊断过晚，确诊时已经存在严重不可逆的神经系统损害，病情进行性加重，病死率很高，存活到成年的患者资料十分少见^[9]。随着串联质谱技术在新生儿筛查中的普及，越来越多的患者可能在脑损害的发生前得到诊断与治疗。

六、典型病例

男孩，9岁’“发热1天伴肝酶活性升高及凝血功能异常”人院，出生时体重为3.5kg。自1岁起其对蛋白质类食物有“厌恶反感”，2岁半之前生长发育正常，2岁半之后逐步出现运动语言功能退化，4岁时需要依靠轮椅出MR且括约肌失去控制，无法控制大便。5岁半时出现2次全身性强直阵挛发作，脑电图检查异常；头颅MRI扫描正常。诊断为脑瘫行康复治疗。体检：神志清，严重智力发育落后，几乎不能说话，对简单指令无反应。无明显畸形，视力正常，肝脏肋下2 cm，神经系统检查提示下肢腱反肘亢进和明显挛缩。实验室检查：轻度贫血和血小板计数减少，血清AST 920 U/L, ALT 719 U/L,7一谷氨酰转肽酶(7一GT)74 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)1 257 U/L，肌酸激酶(CK) 668 U/L,均较参考值明显升高，代谢谱检查显看i血精氨酸显著升高，尿乳清酸增加，中度高氨血症。血瓜氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、乳酸、丙酮酸、极长链脂肪酸正常’血气分析正常。高度怀疑精氨酸血症，基因诊断证实为ARGl基因外显子3和外显子4之间有125 bp碱基插入，导致编码蛋白多了41个氨基酸的以及下游出现提前终止密码子TGA，可能形成截断蛋白。