贾仲林副教授谈谈kallmann综合征
kallmann综合征（Kallmann Syndrome, KS）是性腺功能减退症（HH）的先天形式，主要表现为促性腺激素分泌过少及嗅觉缺失症，还可能伴有面中线发育缺陷如唇裂、腭裂等。KS发病率男女差异较大，男性中的发病率约为1/8000，女性约为1/40000。KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传以及常染色体隐性遗传。
Part1. 遗传特点
从根本上说，KS是下丘脑的GnRH神经元缺陷或GnRH神经元在胚胎发育中分化和迁移到下丘脑过程异常导致的。这种疾病是遗传性的，也可能是由多种不同的基因突变导致的。大约40个不同基因的突变与包括KS在内的HH疾病有关，与KS相关的最常见的缺陷基因为KAL1和FGFR1，但仍有约35%到45%的病例不能用目前发现的基因异常来解释。
Part2. 临床特征
1) 性腺功能减退：男婴有隐睾和小睾丸炎，并伴有不适当的低促性腺激素和性类固醇水平；多数男性患者呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺失，如无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声；女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。
2) 嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失或嗅觉减退。
3) 躯体异常表现：KS可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等；神经系统的表现包括感觉性听力障碍，上肢镜像运动（双手联带运动），空间运动异常，眼球运动异常及小脑共济失调等；此外还可能伴有先天性心脏病，红绿色盲，智力低下和单个或多个牙齿发育不全（缺牙）。
图1：KS伴有左侧唇裂（唇裂术后）（引自参考文献6）
Part3. 诊断标准
1) 有性腺功能减退症的临床表现，如男性阴茎短小、幼稚睾丸和男女性青春期发育延迟等；
2) 黄体生成素、卵泡刺激素、睾酮（睾酮<100ng/dl）的水平均低下；
3) 甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常；
4) 鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常；
5) 嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育（图2）；
6) 骨龄检测，患者骨龄偏小（图3）；
7) 随着分子生物学的发展，采用PCR法检测KS相关基因，有助于该综合征的早期诊断。
图2：1A,1B正常嗅球和嗅束位于前颅窝底部，嗅球走形于颅前窝底直回下方(蓝色箭头)，嗅沟位于额直回和内侧眶回之间(黄色箭头)；2A,2B双侧嗅束在冠状面T1WI和T2WI上均不显示(黄色箭头)，且嗅沟未发育，双侧嗅球在冠状面T1WI和T2WI上均不显示，双侧额叶直回下缘呈锥状突向筛板(蓝色箭头)（引自参考文献7）
图3：女，17岁。本例相当于12岁骨龄，骨龄低于实际年龄（引自参考文献7）
Part4. 治疗和预后
卡尔曼综合征通常用类固醇替代疗法（如睾酮或雌激素-孕激素补充剂）进行治疗，使用基于促性腺激素的药物，可提高生育能力；男性精子生成也可以通过GnRH脉冲治疗，有报道称GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。该病的并发症包括唇裂、腭裂，心脏病和心理或神经系统疾病，应考虑咨询适当的专家进行手术治疗或对症治疗。
对于未接受任何治疗的患者而言，无论是男性或女性，骨质疏松症是造成健康问题最大的隐患。因此建议患者应每2年定期接受骨密度检测，已接受荷尔蒙治疗的患者也应接受检测。
参考文献
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7. 岳志领,杨素君,相世峰,靳翠翠.Kallmann综合征的临床特点及MRI表现[J].医学影像学杂志,2020,30(05):859-862.
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专家简介
贾仲林，口腔基础医学博士，四川大学华西口腔医学院副教授，口腔疾病研究国家重点实验室口腔遗传病研究室的设计与运行管理负责人，美国艾奥瓦大学联合培养博士，中国遗传学会会员，北美华人遗传学会会员，四川省医学遗传学会高级会员，中华口腔医学会会员，中华口腔医学会口腔生物医学专委会会员。
学术成绩：
主持国家自然科学基金项目1项，四川大学青年基金科研项目1项，口腔疾病国家重点实验室自主研究课题1项，四川大学华西口腔医院转化实验新技术项目1项；作为第一参加者参与2016年国家重点研发计划“精准医学研究” 《耳鼻喉口腔罕见病精准诊疗技术研究》子课题“口腔颌面部罕见病精准诊疗技术研究”，参与国家自然科学基金项目4项，美国国立卫生研究院基金2项；发表科研论文24篇，其中第一及通讯作者SCI论文15篇。
参编《唇腭裂综合治疗学》和国内首套口腔疾病就医指南丛书：唇腭裂与面裂就医指南；获2015四川省科技进步二等奖，2016年银杏叶青年学者奖和2017年华夏医学科技奖。精通遗传、统计、生物信息，擅长唇腭裂遗传学研究和遗传咨询。
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