重磅综述：精神分裂症的神经影像生物标志物
摘要
精神分裂症是一种复杂的神经精神综合征，具有不同的遗传、神经生物学和表型特征。目前，没有客观的生物学指标——即生物标志物——用于指导诊断和治疗决策。神经影像学对精神分裂症中的生物标志物的探索提供了良好的方向，因为它可以捕捉分子和细胞疾病靶点或脑回路中的表型变异。这些基于生物标志物的机制或许能直接表征疾病过程的病理生理学基础，因此可以作为真正的中间或代替物。有效的生物标志物可以验证新的治疗目标或途径、预测反应、帮助患者选择治疗、确定治疗方案、并提供个性化治疗。本文讨论了一系列机制上合理的神经影像学生物标志物候选物，包括多巴胺过度活跃、N-甲基-D-天冬氨酸受体功能减弱、海马过度活跃、免疫调节障碍、连接障碍及皮质灰质体积减少。本文主要研究精神分裂症的风险、诊断、目标参与和治疗反应的假定神经影像生物标志物。最后还突出强调了为满足需求的领域，并讨论了推进生物标志物探索的策略。
1.引言
生物标志物即“通过测量正常生物过程、致病过程或对暴露或干预（包括治疗干预）反应的指标的特征”。神经影像学为精神分裂症生物标志物的选取提供好的方向。成像可以捕捉分子和细胞疾病靶点或脑回路中的表型变异，这些变异是基因-环境相互作用的独特表现，并与行为改变相关。它在测量多种病理生理机制方面提供了多样性，包括大脑结构完整性缺陷、功能性连接障碍和神经递质系统改变（图1）。
图1 神经影像学相关术语介绍
一个用于诊断特定神经疾病的诊断生物标志物，其敏感性应该>80%，从其他神经疾病中辨别出该疾病的特异性应该>80%，阳性预测值接近90%。此外，用于建立生物标志物的数据应该需要至少两组独立的合格研究者的确认，将结果发表在同行评审的期刊上。
2.精神分裂症生物标志物发展的可能机制靶点
基于机制的生物标志物代表了对疾病过程的病理生理学基础的直接测量，因此可以作为真正的中间或替代物（图2）。理想情况下，生物标志物的靶点将反映基本的神经生物学改变，在临床前模型中具有类似物，与临床症状严重程度的测量相关，并与疾病病理学模型一致，表1展示了满足这些准则的合理生物标志物发展靶点。
图2 机制上合理的神经影像生物标志物的探究目标
表1 精神分裂症生物标志物发展的可能机制靶点
多巴胺过度活跃是精神分裂症的一个突出的病理生理学假说。在啮齿动物模型中，安非他明给药诱导动物敏化，伴随着来自伏隔核和背侧纹状体的多巴胺流出的增加。在精神分裂症中，多巴胺失调和精神病严重程度之间存在联系，以及基线多巴胺D2受体占用率和抗精神病治疗反应之间存在关系。
N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能减退被认为是精神分裂症的中枢神经生物学改变。G-氨基丁酸（r-氨基丁酸能）中间神经元上的NMDAR功能减退导致谷氨酸能锥体细胞去抑制。实验表明NMDAR功能减退导致动物模型中谷氨酸能神经元放电增加，并在健康受试者中产生精神病样行为表型和谷氨酸能过量。
另一生物标志物是海马过度活跃。有模型表明，高谷氨酸能状态会导致海马过度活跃，进而可能导致下游多巴胺回路失调和精神病症状。精神病临床模型中的实验表明，氯胺酮给药导致细胞外谷氨酸和海马过度活跃增加。在醋酸甲氧基甲醇模型中的实验进一步证明海马过度活跃导致多巴胺能信号增加，可通过使腹侧海马失活来逆转。
神经炎症或免疫失调作为精神分裂症的生物标志物，主要因为自身免疫过程和精神病研究之间存在联系。小胶质细胞在早期发育过程中被引导进入高反应模式，然后在关键发育时期受到压力而转变为促炎状态。这反过来会导致异常的神经传递、突触修剪及神经元和神经胶质的结构损伤。一项使用跨定位蛋白结合(在炎症反应期间表达)的PET研究的元分析发现，与对照组相比，精神分裂症患者的示踪剂结合显著升高，具有小到中等的效应大小(Hedges’ g=0.31)，但没有检测到分布体积的差异，尽管另一项研究在控制相关遗传多态性后没有报告未用药患者背外侧前额叶皮质或海马的神经炎症证据。两项研究报告了近期发病的精神病患者和急性疾病患者的神经炎症证据。在慢性疾病的药物治疗患者中不存在这些变化，这表明动态平衡。有研究报告指出细胞外游离水的增加，细胞外游离水是炎症的表现，与慢性阶段相比，炎症在早期疾病中更加突出。总之，与免疫失调相关的生物标志物可能是动态的，因为它们捕捉仅在疾病发作或精神恶化期间出现的病理过程。
人类连接体研究提供的数据表明大脑网络连接障碍是精神病的基础。连接障碍模型认为，NMDAR介导的兴奋/抑制平衡失调导致功能网络结构改变，进而导致出现精神分裂症的症状。另外有研究报告了在健康人体实验诱导NMDAR功能减退后，功能性脑网络受损。扩散成像研究报告了脑白质异常和疾病严重程度之间跨症状维度的关联，抗精神病药物治疗的不良反应以及更差的总体结果。
皮质灰质体积减少（可能在额颞区最明显）被认为是疾病发作时的特征，并随着疾病持续时间的延长可能会逐渐恶化。亚慢性NMDAR拮抗作用和母体免疫激活模型导致灰质减少。跨症状维度和总体临床结果不良的灰质缺失与疾病严重程度相关，表明它可能是诊断和预后生物标志物发展的可行候选物。
3.风险预测的生物标志物
正确识别前驱期精神病风险个体为早期干预和疾病预防提供了重要机会。然而，当仅依赖临床高风险标准时，正确的疾病预测估计为15%-30%。
在一个相对小的超高危个体样本中，用磁共振波谱测量丘脑谷氨酸来预测临床风险具有0.52的优势比，因此较高的基线谷氨酸水平与随后前驱症状的缓解相关。相比之下，与非转换组和对照组受试者相比，之后发展成为明显精神病的高风险受试者在尾状核背侧表现出更高的谷氨酸水平。该研究得到1.39的效应大小（Cohen’d）。另一项研究表明，与没有转变的人相比，后来成为精神病的临床高危个体的海马谷氨酸水平更高；效应大小为0.57（Hedges’g），表明研究基于光谱学的生物标志物时，大脑区域是一重要考虑因素。
4.诊断的生物标志物
研究诊断的生物标志物的目标是检测疾病状态的存在并建立客观的疾病特征。基于神经影像的诊断生物标志物的多变量模式识别研究的元分析发现，这些标志物将患者与对照受试者分开，总体敏感性和特异性约为80%。
研究表明与首发患者相比，慢性疾病患者的敏感性更高，且症状严重程度和抗精神病药物剂量对特异性的潜在影响表明这些生物标志物或许能更好地对疾病总体严重程度较高的患者进行分类。利用功能医学信息研究网络数据存储库（fBIRN）的研究证明了结合结构磁共振成像和静息状态功能磁共振成像的多模态分类器，与单独使用的每种模态相比，能提高分类精度。这表明利用综合方法研究生物标志物的方法可能是有效的。
5.目标参与的生物标志物
目标参与的生物标志物是指确定期望的治疗特性或确定特定治疗所需的个体化剂量。为了符合目标参与生物标志物的条件，它必须测量治疗和中枢神经系统中预期的分子或功能目标之间的相互作用，对于药物治疗，通常是正电子发射断层扫描来完成。任何神经影像学结果测量理论上都是一个可参与目标，只要它有可能通过有针对性的干预而发生可测量的变化。
在缺乏靶向谷氨酸能系统的特异性正电子发射断层显像配体的情况下，许多磁共振成像标记被用作谷氨酸的替代物。基于谷氨酸能神经递质系统紊乱作为精神分裂症核心病理特征的假设，实验分为两个阶段对目标参与进行验证。第一阶段，评估了三种可能对谷氨酸能改变敏感的候选生物标志物，以检测使用氯胺酮激发实验诱导的NMDAR功能减退引起的变化。根据前扣带回背侧皮质的静息状态BOLD信号，地区间的效应大小最具鲁棒性和一致性，表明该测量作为谷氨酸能变化的生物标志物可能是有效的。在第二阶段，在随机选择健康志愿者接受药物(一种部分mGLuR-2/3激动剂)或安慰剂之前，通过剔除未显示氯胺酮诱导的BOLD信号变化的受试者，该标记用于扩充样本。
6.预测治疗反应或辅助治疗监测的生物标志物
这种类型的生物标志物皆在开始给定治疗前的背景下表征患者，并且其可用于将患者分为生物标志物阳性组和阴性组。另外，这些生物标志物也可用于监测治疗的有效性或预测有害副作用的发生和复发的概率。
抗精神病药物主要作用于多巴胺D2受体，这就解释了精神分裂症中的多巴胺过度活跃。众多实验都表明多巴胺D2受体既是抗精神病药物治疗反应的介质，也是其调节因素。
精神分裂症与灰质体积的减少和长期更差的临床结果有关。首发精神病患者中，基于灰质形态测量和机器学习分类器发现，左侧和右侧海马旁回的基线灰质体积能反应预测抗精神病药物治疗6个月后的缓解状态，准确率为79%。额叶、岛叶和颞叶皮质的减少与随后抗精神病药物治疗的不良反应相关，表明这可能是治疗反应的有用预测因子。
有证据表明用磁共振波谱测量谷氨酸能神经代谢物来预测反应是有可能的。有实验发现首次精神病患者前扣带回皮质中较高的基线谷氨酸水平与4周抗精神病药物治疗后较大的症状严重性和较低的缓解可能性有关。另外，有研究指出抗精神病治疗后大脑Glx（谷氨酸+谷氨酰胺）的总体平均减少6.5%，并提出抗精神病治疗反应可能与治疗前较低的谷氨酸水平和治疗后较大的谷氨酸减少有关。
有实验探究纹状体的功能连接性作为生物标志物的可能性。研究证实了抗精神病药物治疗16周后纹状体连接性增加，该变化与临床症状改善程度有关。另外，有研究报告了抗精神病药物治疗耐药的精神分裂症患者与非难治性疾病患者相比，纹状体连接性降低。
许多静息态功能磁共振成像研究表明，几个已知脑网络的连通性和拓扑性也可能有助于预测抗精神病药物治疗的反应。基于单个受试者水平上的研究表明上颞叶皮质和其他皮质区域专家的基线功能连接预测了抗精神病药物治疗10周后的临床反应，准确率为82%。
7.对生物标志物的研究所带来的挑战
三个挑战限制了精神分裂症神经影像生物标志物的发展：内部异质性、分析方法和临床应用。
首先，诊断性生物标志物研究的主要挑战之一是精神分裂症的标准疾病分类仅仅基于症状。与之密切相关的是潜在病理生理学的复杂性。由于神经递质系统、免疫系统、功能性脑网络结构和脑结构之间高度复杂的联系，生物标志物可能反映多种调节输入的结果，而不是主要病因。不清楚在临床稳定状态或更活跃的精神病状态下评估的生物标志物是否最具效力。另外，某些相关的生物特征，例如脊柱密度或突触完整性的改变，有可能仅仅低于现有成像方法所具有的分辨率。
第二个挑战在于定义分析的标准是最佳实践，包括原数据的预处理和预测规则的探究。对于第一点，大多数常规成像指标受到扫描仪特定测量误差的影响，这可能对跨地点测量的可靠性产生影响。由于处理该影响难以达成共识，所以在一定程度上会降低多地点研究生物标志物的准确性和可靠性。对于第二点，许多生物标志物的研究没有以最严格的方式报告研究结果。评估预测性能的最严格方法是在新数据集上复制该生物标志物。由于该复制耗时长，一个接近的代替方法是交叉验证，如果不进行交叉验证，容易导致“过度拟合”问题——建立在一个特定样本上非常有效的模型，但不能推广到更大的临床人群。
第三个挑战在于确定生物标志物的临床效用。临床效应的证明通常需要两步，首先确定生物标志物的准确性，然后考虑与评估相关的益处和风险，说明在管理患者时使用生物标志物信息可以改善结果。
8.下一代生物标志物研究
几个研究方向都很好地定位于促进神经影像生物标志物的发现（图3）。
图3 精神分裂症的下一代神经影像生物标志物的研究
许多常规评估的成像标记物很难与相关的病理过程直接连接起来。如，用光谱学测量的谷氨酸水平不等于谷氨酸能神经传递的量，而是反映体素中存在的神经元、神经胶质和突触谷氨酸的量。放射性示踪剂的发展有着较好的前景，因为新的药物疗法可能会以神经递质系统的调节为研究目标。另外一个策略就是利用现有的成像技术，并利用计算建模来提高测量的特异性，需要通过严格的组织学验证来测试生物学准确性，并在临床前模型中确认疾病相关性。
因为集合方法，无论是作为多种成像模式的组合还是来自血清学或遗传标记的信息的添加，都可以提高生物标记性能，除了可复制之外，下一个重要步骤是将预测模型中嵌入大量生物标记，并测试模型的整体性能、辨别、校准和临床实用性。
机器学习是人工智能的一个领域，利用多元统计检测数据中的模式，进行单个主题级别的预测。大多数机器学习研究集中在对疾病状态的存在进行正确的分类上。然而，需要建立能够准确预测疾病发展风险、临床进程或患者对给定治疗的反应可能性的模型的研究在临床上更有用。数据的过度拟合导致偏差，机器学习中的许多研究使用“黑盒”方法，报告成像分类器的灵敏度、特异性和准确性，而不提供概述分类器特征的空间图，这些都研制了精神分裂症机器学习研究的可解释性。
展望未来，支持正在开发目标生物标志物的大规模研究的全国性或跨国倡议。在阿尔兹海默症领域中，神经影像计划（ADNI）在开发用于疾病早期检测和追踪的生物标志物。ADNI能够发现用于临床试验受试者选择和代替结果测量的生物标志物，开发多个中心使用的标准化协议，创建允许开放数据访问的平台，并在理解生物标志物和疾病进程之间的关系取得进展，可作为精神分裂症谱系障碍的生物标志物发展研究设计的路线图。