【综述】中南大学：人工外泌体在转化纳米医学中的应用

外泌体作为脂质双层膜囊泡，正在成为药物输送的有效纳米载体。近年来，基于纳米生物技术的人工外泌体的出现，克服了天然外泌体的种种局限性。来自中南大学湘雅二医院向大雄课题组的研究人员在Journal of Nanobiotechnology杂志上发表综述，全面回顾了人工外泌体的最新进展，并讨论了它们对转化纳米医学的挑战和未来前景。

近几十年来，合成纳米粒子 (NPs) 包括脂质体、胶束、树枝状聚合物、纳米胶囊、纳米金刚石、纳米海绵、纳米乳液和自组装肽已被广泛研究用于纳米医学，特别是靶向癌症治疗。这种给药系统可以改善所携带治疗剂的药代动力学和药效学特征，从而增强治疗效果，同时减少不良毒性和副作用。尽管在临床前和临床研究中开发用于药物递送的纳米载体取得了不可否认的成功，但在过去的几十年里，获批准的纳米药物数量有限，其中大部分是纳米脂质体制剂用于抗癌药物递送，例如Doxil、Mepact 、Lipusu和Abraxane。

用于将药物输送到目标部位的外源性纳米材料可能面临许多障碍，例如快速清除性和各种生物屏障。据报道，只有 0.7% 的全身给药NPs可以到达肿瘤块部位。合成NPs的临床失败可能归因于人类和动物模型之间的生物屏障和免疫系统的差异。NPs可以通过与聚乙二醇 (PEG) 结合以增加循环时间，通过将抗体或肽引入表面增强靶向能力并改变生物分布。然而，NPs的修饰仍然很难模拟体内复杂的生物成分。由于全身免疫原性，在重复给药后会观察到聚乙二醇化纳米载体的快速清除。此外，由于靶细胞的异质性，特定的配体修饰不能保证高靶向效率。

克服合成NP局限性的一种方法是开发天然载体。用于药物递送的生物或仿生载体领域一直在进步。细胞外囊泡(EVs)是细胞衍生的蛋白脂质膜囊泡，出现在了纳米医学相关领域。EV 的主要类型包括外泌体、微泡和凋亡小体。外泌体是EV的纳米级（30-150 nm）亚型，富含各种生物成分，包括来自其亲代细胞的蛋白质、核酸和脂质。外泌体介导的细胞间通讯在多种生理和病理过程中起着重要作用，如肿瘤转移、耐药性、免疫反应和微环境稳态。

外泌体也是靶向药物递送的有效候选物。外泌体可以通过外泌体上高水平 CD47 的“不要吃我”信号来逃避吞噬作用并实现长循环，并触发 CD47-SIRPα 相互作用，诱导免疫逃避。此外，作为内源性细胞小室，外泌体具有广泛的细胞粘附分子，有助于它们穿透生物屏障。尽管外泌体介导的药物递送在小鼠模型中取得了令人鼓舞的结果，但外泌体的临床转化受到大规模生产、纯化、修饰、载药和储存的挑战。此外，EV 亚群之间的异质性极大地阻碍了制造和临床转化的质量控制。

鉴于天然外泌体的不足，越来越多的研究旨在开发基于自上而下、自下而上或生物杂交技术的人工外泌体。这些人工外泌体通常被称为“纳米囊泡（nanovesicles，NVs）”、“外泌体模拟物（exosome-mimetics，EMs）”或“混合外泌体（hybrid exosomes，HEs）”。通过纳米生物技术开发人工外泌体，为结合天然和合成 NPs 优势的先进药物递送带来了巨大希望。在这项综述中，研究人员概述了通过纳米生物技术在人工外泌体方面的最新进展，并讨论了它们的优势、局限性和未来前景，肯定了人工外泌体的开发对转化纳米医学具有的重要价值。

图：基于纳米生物技术获得人工外泌体的主要策略。A. 通过操纵细胞产生纳米囊泡 (NVs) 的自上而下策略。B.自下而上的超分子化学制备全人工外泌体的策略。C. 通过将外泌体与脂质体融合来产生混合外泌体的生物杂交策略。

参考文献：Artificial exosomes for translational nanomedicine. J Nanobiotechnology. 2021 Aug 12;19(1):242.