重磅！日本发现肺癌治疗的新靶点及术后预后的预测标志物

癌症是造成日本成年人死亡最重要的原因，其中肺癌位列癌症死亡之首。目前，日本每年约有12万5千人罹患肺癌，7万多人因肺癌死亡。约有三分之二的肺癌患者在发现时已无法手术，只能接受抗癌药物和放射治疗，然而治疗效果却不是很明显，因此，开发出更有效的治疗方法成为大家最殷切的期盼。

肺癌中最常见的组织型是肺腺癌，这是一种非吸烟女性也会罹患的癌症。以前，肺腺癌被认为是一种原因不明的癌症，但是随着基因解析技术的进步，作为与KRAS、EGFR、ALK、RET、ROS1、BRAF等基因突变相关的癌症而受到关注，采用分子靶向药的治疗也取得了显著的进展。

针对目前尚不明确的日本轻度吸烟者和非吸烟者肺腺癌的基因异常，日本国立癌症研究中心研究所、顺天堂大学的数位研究员及教授组成研究团队，调查了996例病例，揭示了与轻度吸烟者、非吸烟者肺腺癌恶化相关的机制，发现了新的引发癌症的基因变异。此外，还成功地确定了三种用于预测术后复发风险的重要基因。这项研究的结果已于2月26日发表在了美国科学杂志《Journal of Thoracic Oncology》上。

研究成果

这项研究共调查了996例非吸烟、轻度吸烟的肺腺癌患者，其中有125例（男性30例，女性95例）在常规检查中未发现明确的癌症基因（KRAS、EGFR、ALK、RET、ROS1基因突变），通过使用新一代测序仪对这125例患者进行了全外显子组和全转录组分析。

结果显示，在约70％的解析病例中，发现了常规检测无法识别的、可以作为靶点的癌症基因突变（图1），特别是发现了NRG2融合基因——一种全新的癌症基因。截止目前报道过的，在肺腺癌、胰腺癌中发现了与其密切相关的基因NRG1融合基因，是通过持续向癌细胞发送异常的生长信号来促进癌变，但关于NRG2基因的发现还属于首次（图1）。

全转录组分析可以确定出术后复发风险的预测标记，根据与炎症反应相关的基因等三种基因的表达水平计算出的风险评分，可以把术后复发风险进行分组（图2）。

图1：在非吸烟和轻度吸烟的肺腺癌患者中确定的可以作为靶点的癌症基因突变。

（A）125例的基因解析结果（竖列对应每个病例）。确定了多种基因突变。

▲图源：国立癌症研究中心官网/编译：厚朴方舟（可点击查看大图）

（B）为本项研究中确定的NRG融合基因的转录物示意图。研究认为CD74基因和NRG2基因都在染色体5长臂(5q)上编码，并且由于缺失形成了融合基因。 NRG融合基因的特征是具有表皮生长因子（EGF）结构域。

▲图源：国立癌症研究中心官网

图2：根据基于CCL8、MIS18A、C1orf131表达水平的风险评分进行预后解析。

根据与炎症反应相关的CCL8、MIS18A和C1orf131基因的表达水平来计算出的风险评分，将复发风险分为High risk（高风险）组和、Low risk（低风险）组，会发现两者在无复发生存期和总生存期方面存在显著差异。HR：hazard ratio（风险比率）、CI：confidence interval（置信区间）。

▲图源：国立癌症研究中心官网/编译：厚朴方舟（可点击查看大图）

展望

在这项研究中，通过使用新一代测序仪进行的全面基因组解析，在大约70％的病例中发现了无法通过常规检测识别的可以成为靶点的分子，这表明了基因组解析在肺腺癌中的有效性。

抑制NRG1融合基因异常生长信号的抗癌药物的开发正在推进中，预计开始进行国际临床试验。由于NRG2融合基因极有可能通过与NRG1相同的机制来诱导癌变，因此我们期待可以与NRG1融合基因一样成为治疗靶点。另外，此次NRG2融合基因的发现，也显示了存在其他NRG家族成员NRG3和NRG4融合基因的可能性。期待临床试验能够证明抗癌药物对具有NRG融合基因的癌症有效果。

关于该研究中确定的与术后预后预测相关的标记基因，如果今后可以通过癌症基因组进行检查，则对于术后复发风险较高的患者是否采取其他治疗措施（如手术后是否要增加放疗或者抗癌药物治疗）的决定是有用的。

来源：www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2020/0226/index.html