研究人员发现突变的PCSK9基因可预防肝损伤和心血管疾病
一份新的报告称，在法裔加拿大几个家庭中发现的基因突变可以保护他们免受各种与年龄有关的疾病的侵害，包括心血管疾病和肝病。
麦马斯特大学，蒙特利尔临床研究所和全加拿大蒙特利尔大学的研究人员在研究前蛋白转化酶枯草化/ kexin 9型（PCSK9）基因的罕见突变的研究中发现功能丧失的PCSK9 Gln152His （PCSK9 Q152H）突变可能会使携带它的人寿命更长，更健康。
他们的研究发表在《临床研究杂志》上，该研究是基于蒙特利尔临床研究所内分泌学家MichelChrétien的先前研究得出的，他也是蒙特利尔大学的名誉教授。Chrétien在2011年发表的一项研究表明，肝脏中PCSK9 Q152H突变的表达降低了人的血浆低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇（可在血管中积聚的类型），从而阻止了心血管疾病的发展疾病。
根据该2011年的研究，到80年代末和90年代中期，携带这种突变的人都非常健康。除了罹患心血管疾病的风险低之外，这些人的肝功能也完全正常（该年龄段不典型）。然而，直到现在，PCSK9 Q152H突变究竟如何导致这些效应仍然是一个谜。
在这项新研究中，McMaster研究人员证明了该基因变体在小鼠肝脏中的过度表达可保护其免受肝功能障碍和肝损伤。它还大大降低了他们的循环PCSK9水平，这与降低LDL-胆固醇和降低患心血管疾病的风险有关。
“当我们启动这些研究时，我们推测将突变的PCSK9 Q152H蛋白引入小鼠肝脏会引起肝损伤或功能障碍，”麦克马斯特大学医学教授，该研究的资深作者之一，血管生物学家Richard Austin说。研究。但是，“令我们惊讶的是，小鼠肝脏中突变基因变异的过度表达未能在称为内质网（ER）的细胞制造和包装系统中引起压力，并且实际上可以防止ER压力引起的肝损伤。” ，他与奥斯丁共同领导这项研究，并且还是麦克马斯特大学的血管生物学家。
在他们的实验室中，研究小组继续证明PCSK9 Q152H基因变体的过表达大大提高了肝细胞中关键的ER应激反应分子伴侣GRP78和GRP94的稳定性，从而防止了由ER应激驱动的肝损伤。
奥斯丁说：“这些令人兴奋的发现-我们发现的结果可能代表了一种青年的源泉。” “现在，我们想看看我们是否可以提出一种基因治疗方法来在肝脏中过度表达这种特定的突变基因变异体，从而为通常导致早期死亡的多种疾病提供创新的治疗方法。”
Chrétien补充说：“奥斯汀博士小组的这些结果特别令人欣喜，因为他们通过实验解释了这种基因突变（已知可降低心血管疾病的发生率）还可以防止肝损伤和功能障碍，即使是在80年代后期和90年代中期的患者中也是如此。此外，这些发现应使我们能够确定这种独特的突变是否能提供额外的针对肝脏疾病（例如癌症）的保护，而不仅仅是针对心血管事故的保护作用。”
文章来源：
https://www.jci.org/articles/view/128650
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