计算机辅助药物合成路线设计—化学制药工艺学5

逆合成分析法设计药物合成路线的最大挑战在于——当今的化学反应多不胜数，纵使是具有丰富经验的化学家也无法完全掌握。随着计算机和网络技术的发展，化学家建立了庞大的化学文献数据库。这些数据库收录了已公开发表的文献和专利中几乎所有的合成路线，研究者只需将目标分子结构输入检索软件（如Scifinder和Reaxys）中，便可以通过数据库筛选出相似的反应路线。但是，要在数据库中找到真正适合的反应，仍依赖于化学家的知识、经验和灵感。而化学家的知识和经验需要几年甚至数十年的积累，而灵感更是可遇不可求的东西。

那么，如果向计算机中输入所有的有机分子和合成规则，再结合超大容量的文献数据库是否就能轻松实现药物分子合成路线的完美设计呢？

1 软件LHASA

早在20世纪60年代，有机合成大师E. J. Corey教授就开发了一款名为LHASA（Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis）的软件，可以根据当时已有的化学反应和录入的300个有机反应规则帮助使用者对目标分子的合成路线进行分析，但是由于缺乏足够有效的反应数据和规则，再加之计算机存储容量、数据处理能力和算法都无法满足需要，导致LHASA和其后继者们都未能取得真正的成功。

2 软件ICSYNTH

InfoChem公司的软件产品ICSYNTH是一个功能强大的计算机辅助药物合成路线设计工具，可以帮助化学工作者设计合成路线（产生新颖的合成路线或者改善原有路线设计），以减少时间和成本。2015年，InfoChem公司的研究人员联合英国阿斯利康的药物化学研究员在《Org. Process Res. Dev.》杂志上公布了对ICSYNTH的评估结果。

科学家们选择了一系列商业药物，使用ICSYNTH预测它们合成路线设计中的新思路，并对比化学家给出的设计路线以及已知的路线，综合评估其性能。最后得出的结论是，该软件可以有效地提高药物分子设计的效率。

以潜在的老年痴呆症药物的中间体13的合成为例，原有合成路线为4步，产率低，成本高，不适用于大规模生产。通过ICSYNTH对于化合物13的逆合成分析，给出了如下图所示的分析结果。甚至它还非常“贴心”地给出了参考文献！

基于上述分析结果，研究者得到了下图所示的逆合成分析路线。最后研究者基于该逆合成分析路线，设计了一条全新的合成路线。该路线成本更低，反应条件和后处理更简单，总收率更高（大于32%）。

3 软件Chematica

韩国蔚山国家科学技术学院（UNIST）的Bartosz Grzybowski教授及其团队构建了一个包含约700多万个有机分子的超大数据库的软件Chematica，并通过相似数量的有机反应将它们彼此连接形成化学网络。他们还手动录入了超过5万个有机反应规则来告诉Chematica所有小分子在反应中可能会发生的变化。理论上，研究者只需将目标分子的结构输入软件中，Chematica就可以在短时间内设计出合成路线，同时从成本、原料是否易得、反应步骤数、反应的操作难度等多方面对每条路线进行评价，最后综合评价选出最优的合成路线。

2017年5月，Chematica被德国制药巨头默克（Merck）收购，这意味着制药业已经开始重视计算机辅助的药物合成路线设计的潜在商业价值。不过，仍有许多化学家对Chematica持怀疑态度。

为了证明Chematica在药物合成中的应用价值，研究者选择了6个具有生物活性的分子、1个重磅药物（赛诺菲·安万特制药公司开发的抗心律失常药物dronedarone）和1个天然产物（engelheptanoxideC）作为目标物。结果Chematica在3个小时内便提供出所有目标分子的理想合成路线和反应条件。化学家则按照这些合成路线在实验室里进行合成实验，以检验这些路线是否真的管用。

研究者对每一步反应的条件进行了优化，并且为了增加难度他们给这场演练设置了一些限制条件，比如要求实验员筛选每步反应条件的次数不得超过5次，最终每个分子的合成总耗时必须控制在70小时以内。结果表明，对于其中的7个目标分子，Chematica创建的路线不仅与此前化学家报道的合成路线明显不同，而且步骤更少或是产率更高、耗时更短、成本更低。最后，第8个天然产物更是在Chematica的帮助下首次实现了全合成。相关工作发表在Chem 杂志上（DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002）。

4 结语

虽然对于计算机辅助药物分子合成设计软件的质疑从未停止，但随着计算机和大数据技术的快速发展，计算机技术进入药物合成领域已经是未来发展的大趋势。而计算机辅助化学药物合成路线设计仅仅是一个开端，近年来人工智能（AI）工具的兴起，为化学合成的全自动化提供了潜在的可行性。未来已来，你准备好了吗？