《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》解读
2021-08-21原创：离床医学
仅供医学专业人士阅读参考
2020年12月， 《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》发表于Clinical Infectious Diseases，该版指南严格遵循指南制定与更新的方法学规范，范围为接受万古霉素间断输注的成人、儿童及新生儿，更新类型为部分更新。本文对更新版指南的推荐意见进行总结和解读，以促进该指南更好地实施推广。万古霉素是临床常用的糖肽类抗菌药物，主要用于革兰阳性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 （methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的一线治疗。万古霉素的治疗窗窄，既往研究显示对其开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）可显著提高治疗有效率，并降低肾毒性的发生风险。《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》于2020年12月发表于Clinical Infectious Diseases 期刊，现就该更新版指南推荐意见进行总结和解读，以促进该指南更好的实施推广。经共识专家组与指导委员会评估，本次指南的更新类型为部分更新，较2015版指南有1条推荐意见被删除，3条推荐意见发生更改。更新的指南新纳入了13个临床问题，其中11个临床问题达成共识形成推荐意见，另有2个新纳入的临床问题因证据不足未给出推荐意见。更新版指南的范围为接受间断输注万古霉素的成人与新生儿/儿童，目标人群为医务工作者。更新版指南沿用推荐分级的评价、制定与评估工具（Grades of Recommendations Assessment，De⁃velopment and Evaluation，GRADE）进行证据质量评价和推荐意见强度分级。万古霉素药代动力学参数在不同年龄段新生儿/儿童及接受RRT患者中变异较大，因此考虑有必要开展万古霉素TDM，以改善万古霉素的临床疗效并降低不良反应的发生风险。对于肾功能不稳定患者，当患者肾功能发生变化时，万古霉素清除率会相应的发生变化，易使患者给药剂量偏低或偏高，需进行TDM。从推荐意见4中删除了“建议合并肝疾病的患者进行万古霉素TDM”；新增了推荐意见5。中重度心力衰竭、体重过低及肾功能亢进患者万古霉素的分布和排泄较普通患者有差异，易导致血药浓度偏高或偏低，考虑有必要开展万古霉素TDM。2015 版指南仅推荐监测谷浓度，更新版指南推荐如有条件可选择监测AUC0～24h。低质量证据显示AUC指导给药较谷浓度指导给药可能会降低肾毒性的发生风险，但临床有效性角度未发现获益。考虑到部分医疗机构不具备监测AUC的技术和专业人员，监测谷浓度可行性优于监测AUC，故同时推荐监测谷浓度与AUC。推荐意见7和8维持不变，推荐意见9对新生儿/儿童目标谷浓度做了单独的推荐。新生儿/儿童万古霉素的药代动力学（pharmacokinetics，PK）及药效动力学（pharmaco⁃dynamics，PD）特点可能与成人有差异，因此对儿童相关的研究进行了单独分析。临床证据及专家经验均发现部分新生儿/儿童患者稳态谷浓度未达到 10mg/L时仍有效，而血药浓度增加会带来额外的肾毒性风险，因此推荐儿童目标谷浓度为5~15 mg/L。- 2. 2. 3 万古霉素AUC 0～24 h 的目标范围
若初始 TDM 后万古霉素剂量发生了改变，推荐在给予新给药方案后血药浓度达到稳态时再次进行TDM。入住ICU、接受血管活性药物及接受肾脏替代治疗的患者通常存在血流动力学不稳定的情况，万古霉素PK特点的个体内变异较大，考虑有必要重复开展TDM；严重感染患者需更密集的TDM，以保证治疗期间持续达到PK/PD靶标值。2. 5 基于药代动力学方法的万古霉素给药方案优化证据等级从极低质量证据变为低质量，推荐强度由弱推荐修订为强推荐。2015 版指南制定时证据显示基于 PK 的个体化给药可提高血药浓度达标率，但未显示与临床有效性和肾毒性的相关性；更新的系统评价/Meta分析显示，基于PK的个体化给药方法与万古霉素的肾毒性风险降低相关。此外，近年来基于PK的个体化给药软件、网页被逐渐推广，临床可及性较好。系统评价结果表明，对于成人患者给予负荷剂量 25～30 mg/kg、儿童患者给予负荷剂量 30mg/kg较无负荷剂量组可以显著增高血药浓度达标率且不增加肾毒性。更新版指南具体化了推荐给予成人和儿童的万古霉素负荷剂量。一项在新生儿中开展的群体药代动力学研 究 拟 合 比 较 了 20 种 已 有 新 生 儿 给 药 方 案 的AUC0～24h /MIC及谷浓度达标率，其中表1所示方案有较高的 AUC0～24h/MIC 及谷浓度达标率且临床使用最便捷，因此推荐该给药方案。系统评价结果显示，儿童患者万古霉素初始剂量每日≥60 mg/kg较<60 mg/kg有更高的谷浓度达标率、AUC/MIC达标率及临床治愈率，且不会增加肾毒性。此外，队列研究显示1~6岁的患儿较其他年龄段儿童初始平均谷浓度低、初始谷浓度达标率低，因此可根据临床需要增加初始剂量。2. 8 万古霉素在肾功能不全患者中的初始给药方案药代动力学研究显示，表2所示方案的谷浓度达标（10～15 mg/L）概率为55%，该方案较其他方案有以下优点：②建模人群平均肌酐清除率较低，对肾功能不全患者外推性好；2. 9 万古霉素在接受RRT患者中的初始给药方案
综上，更新版指南整合了更多、更新的证据，在开展TDM（适用人群、监测指标与目标范围、监测时机）及优化给药方案（初始给药方案设计、解读TDM结果以调整后续给药方案）方面提供了更全面的推荐意见，可进一步促进万古霉素TDM的规范开展及其合理用药。
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