1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本和细胞系中发现ROS1融合，阳性率1%-2%。2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。克唑替尼耐药主要有：1.ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，G2032R较常见，其造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合；2. 脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。今天分享在临床实践中，我们首次发现ROS1阳性患者在多线治疗后出现G2032K突变的治疗策略。
患者，男性，53岁，无吸烟史，就诊我科经综合评估后，临床诊断为：肺腺癌伴锁骨上淋巴结、脑转移（IV期，T1N3M1）；锁骨上淋巴结基因检测（NGS）提示：CD74-ROS1融合（图B）。1. 患者接受克唑替尼（250mg 每天两次），同时给与全脑放疗（30Gy/15个周期）；8个月后肺部病灶稳定，但脑部病灶增多、增大，疾病进展PD。2. 患者接受“培美曲塞(500 mg/m2)+卡铂(AUC=4.25)+贝伐单抗(15 mg/kg)”化疗4个周期，然后“培美曲塞+贝伐单抗”维持10个周期；11个月后脑部病灶再次进展。3. 患者接受“恩曲替尼(600mg 每天一次)+ 贝伐单抗(15 mg/kg)”治疗，4个月后颅外病灶稳定，但脑部病灶进展（图C）。血液基因检测（NGS）提示：CD74-ROS1融合，无其他突变（图B）。4. 患者接受劳拉替尼（100mg 每天一次）治疗，5个月后肺部、脑部病灶均进展（图C）。血检提示出现ROS1 G2032 K突变（图B），之前几次检测均未发现该突变；PD-L1表达率为30%。5. 患者接受“白蛋白结合型紫杉醇（260mg/kg）+帕博利珠单抗（200mg）”五线治疗，两个疗程后疗效评估为部分缓解PR，肺部以及脑部病灶缩小（图C），临床症状改善，治疗3个月后肿瘤指标下降（图D）。患者治疗过程仅观察到甲状腺功能轻度减退，到我们最近的一次随访（2020年1月31号），对该方案的应答已经持续7个月。
B：三次基因检测结果；C：三次影像学变化；D：肿瘤指标变化
患者接受劳拉替尼治疗耐药后，NGS检测除发现CD74-ROS1融合（图A），还检测出ROS1 G2032 K突变[图B，ROS1基因6094_6095位核苷酸(c.6094_6095GG>AA)的2个G替换为2个A，导致ROS1蛋白2032位氨基酸的甘氨酸被赖氨酸取代]。体外药敏发现肿瘤细胞对劳拉替尼、恩曲替尼和克唑替尼耐药，IC50分别为为730.2nm、812.1nm、1546nm(图D)。为了更好了解耐药原因，我们利用计算机建立蛋白质三维结构，模拟劳拉替尼结合。在G2032野生型中，劳拉替尼可以完美结合(图E)；在G2032K中，因蛋白构象改变，影响了劳拉替尼的疗效，解释了患者病情进展(图F)。1. ROS1 G2032K是介导劳拉替尼耐药的新突变；2. 劳拉替尼耐药出现G2032K突变缺乏针对性的治疗，我们采取“免疫抑制剂+化疗”方案获得持续反应，为ROS1突变NSCLC患者在化疗和靶向治疗失败后的后续治疗提供了新的见解。3. 希望后续有更多的临床研究证实该治疗方案的有效性。
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