计算使免疫细胞杀死癌症
计算使免疫细胞杀死癌症
普林斯顿大学的 史蒂文·舒尔茨（Steven Schultz）
在该艺术家的作品中，人体免疫系统的一个组成部分，即T细胞，位于左下位置，攻击癌细胞，即右上方。信用：林实验室
最有前途的新癌症治疗方法之一是改造人体自身免疫系统中的细胞来攻击肿瘤，但是要使这些攻击者适应健康的组织，一直是一项挑战。现在，计算机科学家和生物工程师之间的合作已经产生了一种方法，该方法可以选择具有与驱动计算机相同的逻辑的目标，从而有望获得更安全，更有效的治疗方法。
在《细胞系统》杂志上发表的一篇论文中，普林斯顿大学和西蒙斯基金会的计算机科学家与加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员合作，研究如果杀伤性免疫细胞（一种T细胞）配备了这种杀伤性免疫细胞会发生什么情况。逻辑上识别各种癌症组合标记的能力。工程细胞只有在遇到特定的组合（例如标记A和B而不是标记C）时才会攻击。结果表明T细胞杀死多种肿瘤细胞的能力显着提高，同时避免了健康的组织。
Ruth Dannenfelser，获得博士学位。普林斯顿大学计算机科学专业的博士，现在是莱斯大学的数据科学家。
该论文的第一作者Ruth Dannenfelser说，这项研究表明，有可能克服似乎根本的权衡取舍，她的研究课题是她的博士学位。普林斯顿大学计算机科学研究。“在给定肿瘤类型的所有癌症样本中，该疗法实际上能击中多少？” 莱斯大学的数据科学家Dannenfelser说。“您可以拥有真正特定的东西，但它可能只靶向少数癌细胞，而不是杀死患者体内的所有癌细胞。或者您可以拥有能够侵袭所有癌细胞的东西，对许多患者广泛有用，但会还可能破坏许多正常组织。” 即使在单个患者的肿瘤内，癌细胞通常也是如此，以至于靶向T细胞疗法，
在他们的论文中，研究人员解决了这一挑战，并显示了许多有希望的细胞表面标志物组合，称为抗原，这些标志物可靶向广泛的肿瘤，而不影响健康组织。特别有希望的是已经在临床试验中测试过的肿瘤抗原的组合，以及机器学习技术未发现的新颖抗原。为了证明原理，研究人员将他们发现的一种组合编程到了人类T细胞中，并在实验室中对它们进行了针对肾细胞癌（一种肾癌）的测试。这种治疗对癌细胞非常有效，但没有攻击健康的血细胞或肺细胞，这些细胞也恰好携带一种而不是两种抗原。
设计癌症疗法的关键挑战是区分健康细胞（描绘为圆圈）和癌细胞（三角形）。研究人员使用类似于计算机的逻辑对人类免疫细胞进行编程，以根据可以出现在健康组织（例如肺或结肠）或肿瘤上的标志物的组合做出“决定”。在此示例中，单独使用标记A或B可以捕获健康细胞和癌细胞，而将它们组合仅针对最后一块右上方的癌细胞。图片由Ruth Dannenfelser提供。图片来源：普林斯顿大学
新方法汇集了两个重要的研究领域。由生物工程师Wendell Lim领导的UCSF研究人员开创了一些方法，可以对T细胞进行编程以使用布尔逻辑，这些逻辑是所有计算操作基础上的“与”或“或”与“非”组合，实际上单元放入微型计算设备中。由计算机科学家Olga Troyanskaya领导的普林斯顿Lewis-Sigler整合基因组学中心和西蒙斯基金会Flatiron研究所的研究人员将机器学习技术应用于复杂的生物过程和疾病状态的建模，包括大型基因组规模数据的分析。
Troyanskaya说：“细胞生物工程与数据科学的结合具有独特的强大功能。” “这些领域的整合使我们能够利用大量的分子数据来提出标记物的组合，这些标记物可以精确地将这些先进的工程化T细胞靶向癌症，而保留正常细胞。”
Dannenfelser说，关键的创新是他们的算法能够有效地分类大量潜在的抗原组合，从而优先考虑那些可能对特定癌症类型具有广泛疗效而对健康细胞影响最小的抗原。该小组从2,358种抗原开始，这些抗原存在于细胞表面并且可以被免疫细胞利用寻找这种分子。将这些抗原对组合成逻辑命令，例如“仅攻击具有A和B的细胞”或“仅攻击具有A和B的细胞”，将产生超过250万种组合。在逻辑中添加第三种抗原将使可能的逻辑运算激增至超过20亿。该算法比较了33种肿瘤类型的所有组合，测试了它们避免靶向34种健康主要组织的潜力。
Dannenfelser说：“对于每种肿瘤类型，我们评估了所有可能的组合的鉴别潜力。” “这是我们方法的一个很酷的部分；如果您尝试手动执行此操作，那就没有办法了。”
现在还不知道该小组发现的任何一种组合是否可以很好地治疗癌症，但这还为时过早，但是该方法为药物研究人员提供了启动该过程的强大工具。Dannenfelser说，T细胞疗法的制造商可以快速测试细胞中有希望的组合，然后将其用于动物研究以进一步研究。
林说：“这项工作确实帮助我们以一种更加系统的方法设计临床候选治疗细胞。” “可能性的空间太大，无法为每种可能的组合实际构建和测试T细胞。这种算法使设计精密治疗细胞的问题变得更加易于管理，具有成本效益和现实性。”
此后，Lim实验室展示了如何以菊花链方式连接多个分子抗原传感器以创建许多复杂的癌症识别电路。11月27日在《科学》杂志的一篇论文中描述的他们的系统可以“即插即用”的方式用于创建带有精确识别患病细胞的定制逻辑电路的T细胞。
Dannenfelser的研究为她带来新疗法的前景令人振奋。Dannenfelser毕业于研究生院，不确定她是否对从事研究事业感兴趣。她在计算机系注册了硕士学位，因为她不确定自己是否想攻读博士学位。随着她的进步，Troyanskaya实验室的支持性文化帮助她继续前进。
Dannenfelser说：“ Olga是一位出色的导师，因为她能为您提供一些指导，但实际上可以让您掌控一切。” Dannenfelser说。当UCSF的Troyanskaya和Lim想要合作时，寻找更好的抗原组合的工作落在了Dannenfelser身上。“她把我和温德尔配对，说：“去吧，看看你能找到什么。”