新发现：免疫治疗出现的甲状腺功能异常或可窥探治疗疗效

甲状腺功能异常是免疫治疗常见不良反应，但甲状腺功能也可能隐藏着免疫治疗的“玄机”。最近的一项研究显示免疫治疗后的甲状腺功能异常以及甲状腺抗体水平可能可以预测免疫治疗的疗效。

免疫治疗后甲状腺异常患者生存期更长

研究纳入168例接受O药（纳武利尤单抗）或K药（帕博利珠单抗）治疗的非小细胞肺癌，肾细胞癌和转移性黑色素瘤患者。研究人员在每次PD-1单抗输注之前为患者测量促甲状腺素（TSH）和血清游离甲状腺素（fT4）水平。此外在基线和治疗两个月后测量甲状腺抗体水平，包括抗甲状腺过氧化物酶[TPO]和抗甲状腺球蛋白[Tg]。依据TSH和fT4水平判断患者是否存在甲状腺功能异常，异常定义为亢进或减退，具体如下：

图一 甲状腺功能与相关指标的关系

随访14.9个月后，在所有患者中，有20％（34例）在治疗过程中发展为亚临床甲状腺功能异常，而12％（20例）则在治疗过程中发展为明显甲状腺功能异常。16％（27例患者）则在治疗前预先存在甲状腺功能异常，其中9例为甲状腺功能减退（甲减），18例为甲状腺功能亢进（甲亢），这27例预存甲状腺功能异常患者中22例为亚临床状态。

在所有患者中，48%（80例）没有发展为甲状腺功能异常。

研究发现与没有明显甲状腺功能异常的患者相比，在治疗过程中出现明显甲状腺功能异常的患者的总生存期更长（危险比[HR]，0.18；CI 95％，0.04-0.76， P = .020），而无进展生存期（HR，0.39; 0.15-0.998; P = .050）同样更长。

在治疗期间出现甲状腺功能异常的患者的1年总生存率为94％，而在没有甲状腺功能异常的患者中1年的总生存率为59％，而一年无进展生存率分别为64％和34％。

然而治疗前预先存在甲状腺功能异常以及亚临床甲状腺功能异常患者的生存期没有延长。

免疫治疗期间高水平甲状腺抗体生存期更长

基线甲状腺抗体水平高于中位值的患者并没有更长的总生存期或无进展生存期。但是，与治疗期间甲状腺抗体水平低于中位值的患者相比，治疗期间甲状腺抗体水平高于中位值的患者的1年总生存率更高，分别为49％和83％。同样，治疗期间甲状腺抗体水平高于中位值的患者的1年无进展生存率也高于治疗期间甲状腺抗体水平低于中位值的患者，分别为54％和20％。

图二治疗期间甲状腺抗体水平高低与疗效

那么甲状腺抗体水平在治疗期间是否有变化呢？研究人员发现84％的患者甲状腺抗体水平在治疗期间并无明显变化。

与基线和治疗期间甲状腺抗体水平均低于中位值的53例患者（36％）相比，在基线和治疗期间甲状腺抗体均高于中位值的70例患者（48％）具有更长的总生存期（HR，0.41; CI 95％，0.19-0.89; P = .025）和无进展生存期（HR HR为0.54；CI为95％，0.31-0.95，P = .032 ）。对于治疗期间甲状腺抗体水平上升至高于中值的15例患者（10％），其总生存期和无进展生存期均优于治疗期间甲状腺抗体水平下降至低于中位值的9例患者（6％）。

甲状腺功能或能窥探免疫力强弱

正常情况下人体是没有或只存在非常少的甲状腺抗体，充当护卫军的角色，保护甲状腺不受损伤，如果这些抗体明显增加，就有可能把甲状腺当成「敌人」而进行攻击破坏，出现自己人打自己人的悲剧。当甲状腺被破坏到一定程度后可能就会出现甲状腺功能的异常，引起各种甲亢或甲减的症状。

但是从另一面思考，如果癌症患者预先存在着较高水平的甲状腺抗体，说明患者的免疫系统可能处于一种“激活”的状态，而免疫治疗期间患者依然能保持较高水平的甲状腺抗体，说明免疫系统保持“激活”，那么可能有利于延长生存期。

然而免疫系统也需“激活”到足够的程度才能转化为生存获益，在这个研究中似乎可以用甲状腺功能来衡量，要在治疗期间发展为明显的甲状腺功能异常患者才有生存获益，仅亚临床状态的甲状腺功能异常患者则免疫系统“激活”不足，生存期没有延长。

当然免疫系统“激活”也是过犹不及，免疫系统长期亢奋攻击自身组织，可能导致免疫耐受，就是身体组织包括肿瘤适应了这种免疫系统的攻击。所以在这个研究中，那些免疫治疗前就预先存在甲状腺功能异常的患者，可能存在免疫耐受，导致生存期并没有延长。

总的来说这个研究提供了观察患者免疫系统的新视角，但是研究的规模不大，很多指标的取值也是需要进一步完善，需要更多规模的研究。

参考资料：

Thyroid Dysfunction During Anti–PD‐1 Immunotherapy Linked to Better Survival Outcomes

https://www.cancertherapyadvisor.com/home/cancer-topics/general-oncology/cancer-thyroid-dysfunction-cancer-during-anti-pd1-immunotherapy-survival/