反转了！这些药竟然能治EGFR20号外显子插入突变！（补充版）
*本篇文章在昨天发文的基础上增添了一些更详实的数据，值得再看一遍
特别感谢本文审阅专家：
杨广建 医生 中国医学科学院肿瘤医院
在EGFR20号外显子突变中，除去经典耐药突变T790M及少见敏感点突变S768I以外，其它多数属于插入突变，在EGFR罕见突变人群中的比例高达48.15%，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与主流EGFR突变的临床及病理特征相同，但一、二代EGFR靶向药对EGFR20号外显子插入突变疗效很差，总体客观缓解率只有8%。
EGFR20号外显子插入突变在罕见EGFR突变中占48.15%
在20号外显子编码的氨基酸中，762至774号氨基酸构成了20号外显子的激酶区域，这里就是出现插入突变的地方了。那么具体是哪里出现插入突变呢？
简单讲，基因检测报告写的突变名称排前面的数字就代表了出现插入突变的地方，如A763_Y764insFQEA，就说明在763号氨基酸后出现插入突变，患者要清楚自己的突变类型，因为有些突变类型可以用市面现有靶向药治疗。
不同EGFR20号外显子插入突变的比例
市面现有的EGFR靶向药包括总计3代的口服小分子药物和单克隆抗体药物，虽然这些药物总体上对EGFR20号外显子插入突变疗效不高，但是我们已经知道EGFR20号外显子插入突变其实有很多种，实际不是所有突变市面现有的靶向药都治不了，选对了靶向药依然可以有效治疗。
那怎么选？
根据个案报道、小样本临床试验以及临床前研究以下突变类型可能可以用市面现有靶向药治疗，但是注意这些证据等级不高，仅供参考。
（一）A763_Y764insFQEA插入突变（前段插入），一、二、三代小分子EGFR靶向药都可以有效治疗，就是说吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼以及奥希替尼都可以治这个突变。
（二）据临床前研究，Y764_V765insHH、M766_A767insAI、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD这些突变阿法替尼可能有效，A767delinsASVD这个突变有个案报道阿法替尼有效，而D770delinsGY这个突变有个案报道达可替尼有效。
（三）小样本临床研究显示V769_D770insASV（等同于A767_V769dup及M766delinsMASV）、D770_N771insSVD（等同于S768_D770dup及A767delinsASVD）、N771_P772insL、D770_N771insG这些插入突变类型，奥希替尼治疗有效。也有个案报道H773_V774insH，D770_N771insG，V769_D770insASV，D770_N771insSVD奥希替尼可能有效，但是A767delinsASVD突变奥希替尼很可能无效。此外A763_Y764insFQEA突变伴有T790M突变奥希替尼也有效。
对于中国人最常见的插入突变类型V769_D770insASV及D770_N771insSVD，2019年ASCO会议报道了来自中国26个地区汇总的165例EGFR20号外显子插入突变NSCLC患者的真实治疗数据，结果表明第1、2、3代靶向药均疗效不佳，各种靶向治疗的中位无进展生存期仅为2.0-2.9个月，而一线、二线化疗的无进展生存期分别为6.4个月及4.0个月。
关于运用市面现有靶向药治疗EGFR20号外显子插入突变，这里可以举一个案例加深大家记忆。
一位63岁从未吸烟的中国女性因为慢性咳嗽而去吉林大学第一附属医院就医，不幸确诊晚期肺腺癌伴恶性胸腔积液（胸水）。患者的基因检测结果显示她是EGFR20号外显子插入突变，但是PCR方法提示其为4种插入突变类型中的一种，分别是H773_V774insH，D770_N771insG，V769_D770insASV，D770_N771insSVD。一般认为这些突变现有的靶向药治不了，所以医生推荐患者接受化疗，但患者不愿意化疗，怎么办？
结果医生让她接受奥希替尼治疗，患者口服奥希替尼后疾病稳定，直至4.4个月后，患者感到胸闷，检查结果显示她的肿瘤明显增大了，胸水也明显增加。通过胸水进行基因检测，结果还是EGFR20号外显子插入突变，具体突变为A767delinsASVD，此外还伴有EGFR基因扩增，PIK3CA基因20号外显子H1047R突变和BRAC1基因扩增。对于这些伴随基因突变，目前指南并没有精准有效的靶向治疗方案推荐。至此患者还是不愿意化疗，怎么办？
最后医生让她接受阿法替尼治疗，患者口服阿法替尼后原发肿瘤有所缩小，胸水明显减少，疗效评估为疾病稳定。最终阿法替尼帮患者控制住肿瘤7.4个月。
从吉林大学第一附属医院这个案例我们可以看到根据患者具体插入突变位置选择合适的靶向药可以为部分患者带来临床获益，比如案例中这位患者，通过奥希替尼和阿法替尼治疗使病情稳定了总共13.8个月，不过奥希替尼和阿法替尼治疗这位患者的疗效还不够显著，只能是使疾病稳定，有没有办法提高疗效？
（四）EGFR小分子靶向药联合单克隆抗体药物可增强疗效。目前国内已经上市的EGFR单克隆抗体药物有西妥昔单抗（商品名爱必妥），尼妥珠单抗（商品名泰欣生），国外还有一种单克隆抗体药物是耐昔妥珠单抗。
临床前研究显示EGFR单抗隆抗体可以增强EGFR小分子靶向药对EGFR20号外显子插入突变的抑制力度。临床上也有一些个案报道和小样本研究。
一项I期临床研究中有1例D770delinsGY突变的患者，从这个突变我们知道厄洛替尼是无效的，但是这例患者接受厄洛替尼联合西妥昔单抗治疗却有效，无进展生存期竟达3.5年。
芬兰一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗方案用于 4 例临床患者，发现 3 例部分缓解，中位无进展生存期5.4个月。临床初步显示阿法替尼联合西妥昔单抗有效率较高，但毒性相对较大，2 例患者因毒性而减量。
我国中山大学肿瘤防治中心一例化疗耐药的患者，突变类型是A767_S768ins SVD，大家还记不记得这个突变类型？这跟上文讲的吉林大学第一附属医院那位女性患者奥希替尼耐药后检测出的突变类型是一样的，这说明奥希替尼很可能抑制不住这个突变类型。中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授给予该患者奥希替尼 80 mg/每天+ 西妥昔单抗 400 mg 每两周一次的治疗，最初两个月患者的肿瘤只有轻微缩小，但症状有改善，安全性可耐受，不良反应主要是皮疹。此后奥希替尼增量为 160 mg/每天，患者没有明显不适。联合治疗 5 个月后，肿瘤明显缩小，疗效评价为部分缓解，无进展生存期超过9个月。
ASCO 2019年大会报道美国的一项临床研究4例EGFR20号外显子插入突变患者接受奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗，奥希替尼剂量为80毫克，每天口服一次；耐昔妥珠单抗剂量为800毫克，第1、第8天静脉滴注，每21天为一个治疗周期。联合治疗主要严重不良反应是皮疹，此外肺炎和淋巴细胞减少也要注意。结果4例患者有2例部分缓解，中位无进展生存期5.3个月。
简单小结市面现有靶向药治疗EGFR20号外显子插入突变的要领：选靶向药要看突变位点，增效可以尝试联合单抗。
市面现有靶向药治疗EGFR20号外显子插入突变的疗效一般，因此也有一批针对这个突变的新药正在临床试验。
· 波齐替尼（Poziotinib）·
波齐替尼是口服小分子靶向药，针对EGFR20号外显子插入突变，II期临床研究结果显示，患者每天口服一次16mg波齐替尼，客观缓解率达55%，中位无进展生存期5.5个月。最重要的一点波齐替尼对突变类型相对没那么“挑剔”，有效的突变类型比市面现有的靶向药更多。
波齐替尼治疗后患者肿瘤变化瀑布图
除了伴有T790M（红色柱）患者外肿瘤都受到控制
各种突变类型波齐替尼都有疗效
当然波齐替尼依然会耐药，耐药机制包括EGFR突变（含T790M），EGFR基因扩增，MET基因扩增和突变，治疗这类耐药患者，奥希替尼，EGFR的单克隆抗体还有MET靶向药会不会有效呢？
波齐替尼耐药机制
此外波齐替尼的不良反应也相对严重，严重的3-4级治疗相关不良事件发生率高达56%，60%的患者因为不良反应需要降低药物剂量，45.0％的患者需要将剂量减少至12mg，而17.5％需要将剂量减少至8mg。3%的患者因为不良反应中止治疗。
常见的严重不良反应有皮疹（34.9%）、腹泻（17.5%）、甲沟炎（9.5%）和恶心（7.6%）。
· TAK-788 ·
TAK-788是口服小分子靶向药，在160mg每天一次的剂量下，客观缓解率为43%，中位无进展生存期7.3个月，无脑转移的患者疗效优于有脑转移的患者，脑转移患者的客观缓解率为25%，中位无进展生存期仅3.7个月。
TAK-788疗效，由左至右分别为总体患者、
有脑转移患者、无脑转移患者，
红框处为客观缓解率和中位无进展生存期
TAK-788同样对突变类型相对没那么“挑剔”，有效的突变类型比市面现有的靶向药更多。
TAK-788对各种突变类型都有疗效
接受160mg剂量的患者中，最常见的不良反应有：腹泻（85%）、恶心（43%）、皮疹（36%）、呕吐（29%）、食欲下降（25%）、口腔炎（18%）、脂肪酶增加（10%）、淀粉酶增加（8%）。
接受160mg剂量的患者中，最常见的3级以上不良反应有：腹泻（18%）、恶心（6%）、脂肪酶增加（6%）、口腔炎（4%）、淀粉酶增加（4%）、呕吐（3%）、皮疹（1%）、食欲下降（1%）。
· JNJ-372 ·
JNJ-372是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双靶单克隆抗体，I期临床研究数据显示JNJ-372单药治疗EGFR20号外显子插入突变的客观缓解率为30%，疾病控制率100%，肿瘤缩小的患者中有1例患者是T790M突变导致波齐替尼耐药、2例患者伴有MET基因扩增。
虽然JNJ-372单药疗效并不显眼，但是联用其他EGFR靶向药可能有增强疗效，克服耐药的效果。
JNJ-372治疗肿瘤变化瀑布图
所有的肿瘤都受到控制
JNJ-372最常见的治疗后出现的不良反应是输液相关反应（76％），表现为流感样症状，如发热、乏力，但主要是第一次静脉滴注时出现输液相关反应，随着治疗继续，输液相关反应发生率逐渐降低。
其他不良反应包括皮疹/痤疮性皮炎（40％），呼吸困难（24％），甲沟炎（24％），瘙痒症（20％），疲劳（20％），和恶心（20％）。多数都是温和，3级及以上严重不良反应只有9%。
波齐替尼、TAK-788等针对这一突变的新药已经进入临床试验阶段，并已进入中国开展试验，但依然有不少患者无法参加临床试验，因此，根据患者具体插入突变位置选择市面现有的靶向药治疗非常重要，可以为某些特定插入突变类型的患者带来临床获益。
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