肺癌免疫治疗时代，我们为什么还要关注化疗？
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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今年ASCO大会已经结束，一批批免疫、靶向新药和新的药物组合、方案，甚至突破原有经典治疗的新疗法，让人眼花缭乱。“去化疗时代”这个词再一次被提起，但现在就高举“去化疗时代”的大旗，为时过早。
每一种治疗方法有优势必有劣势，而化疗所造成的各种副作用听病友们口口相传可怕得很，但是，务实一些，各种免疫和靶向就个体化角度来说，都需要对应的免疫检查点和驱动基因靶点，有哪个治疗能有更广泛的适用性？对很多小细胞肺癌、免疫耐药及靶向药不敏感的患者来说，研究放化疗的优化，化疗+免疫/化疗+抗血管靶向对很多患者来说还是十分必要的。
今天肺腾给大家带来的，就是今年ASCO年会上，效果突出的放化疗研究以及化疗联合免疫/靶向值得期待的新方案。
| 高剂量胸部放疗相比常规剂量，疗效显著，LD-SCLC延长中位OS近一倍！
同步放化疗是局限期小细胞肺癌的标准治疗方法。然而该疗法只能治愈部分患者，大多数患者仍会出现肿瘤复发，新的治疗方法亟待提出。目前最推荐的胸部放疗（TRT）计划是总剂量45 Gy，每日两次，总共30次。既往有研究表明，较高的TRT剂量可能会延长患者生存期，但迄今为止尚未在随机试验中得到证实。此次入选口头报告的研究，探索了60Gy高剂量 TRT是否可行、患者耐受性和对生存率的改善情况。
这项II期随机临床试验里，确诊的局限期小细胞肺癌患者接受的化疗方案均为4周期铂/依托泊苷。并随机分配至接受60Gy或45 Gy胸部放疗T。对于有效的患者，使用25Gy-30Gy的预防性颅脑照射。主要终点是2年生存率。次要终点是毒性，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
2014年至2018年期间160例患者按方案完成TRT。结果显示，在安全性方面，60Gy组和45Gy组的3~4级放射性食管炎发生率为19% vs 18%、3~4级放射性肺炎发生率为4% vs 0%。两组间其他3～4级毒副反应的发生率并无差异。45Gy组出现了更多的中性粒细胞减少趋势（60Gy vs 45Gy：21% vs 36%）。3例患者在研究过程中死亡（60Gy组：1例因中性粒细胞减少导致感染，1例为主动脉夹层；45Gy组：1例因血小板减少出血）。其他3-4级毒性没有显著差异。
在疗效方面，60 Gy和45Gy的客观缓解率分别为88.5％和84.9％，两组的中位无进展生存期分别为19.9个月和14.4个月。两组的1年OS率分别为92.9%和85.5%，60Gy组的2 年OS率也更高，两组分别为70.2％和46.1%。
1-2年OS
60Gy的中位OS明显更长，分别为41.6个月和22.6个月。
该研究结果提示，与45Gy相比，接受60Gy（每日两次）TRT治疗的局限期小细胞肺癌患者，2年生存率和中位OS均更优，能为患者带来实质性的获益。相比标准剂量，更高的TRT剂量没有引起更大的毒性。高剂量（60Gy）TRT治疗或可成为局限期小细胞肺癌患者放疗的新选择。
| 通过DDR基因预测晚期非小细胞肺癌接受含铂化疗疗效
虽然基因检测和靶向药发展全面向好，非小细胞肺癌患者中还是有部分群体因为对靶向药不敏感，主要治疗选择仍是化疗。但化疗的总体有效率只有30%，如何寻找有效的标志物来预测肺癌含铂化疗疗效，精准筛选含铂化疗真正的获益人群，是目前临床亟待解决的难题。为了解决这个问题，广州中医药大学第一附属医院开展了一项DDR基因预测晚期非小细胞肺癌接受含铂化疗疗效的研究，相关成果论文摘要被2020年ASCO收录。
研究纳入50例局部进展或转移性非小细胞肺癌患者，采用二代测序检测方法对患者的肿瘤组织进行检测，并根据DDR基因状态分成DDR突变组（DDR MUT，n=17）和DDR野生型组（DDR WT，n=33），比较两组的含铂化疗疗效。
在生存分析方面，DDR MUT患者的中位无进展生存期达9.2个月，而DDR WT患者的无进展生存期只有4.8个月。两组的中位总生存期没有显着差异（DDR MUT与DDR WT：21.7 vs. 29.4个月）。
DDR MUT组的客观缓解率为17.6％，DDR WT组为0％，DDR MUT组的疾病控制率为76.4％，DDR WT组为48.5％。
结果发现，与DDR WT的患者相比，DDR MUT的NSCLC患者接受含铂化疗，具有更长的中位无进展生存期、更高的客观缓解率和疾病控制率。这意味着DDR可能是非小细胞肺癌患者接受铂类化疗疗效的预测生物标志物，有助于筛选出最有可能从铂类化疗获益的非小细胞肺癌患者。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗（2个周期）对比化疗（4个周期）一线治疗晚期/复发性非小细胞肺癌的疗效和安全性
已有研究证实无论是在PD-L1表达阳性（≥1%）或是阴性（<1%）的患者中，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗的双免疫联合治疗都完胜化疗。在此基础上，CheckMate-9LA这项开展的研究，旨在评估与单独化疗（最多4个周期）相比，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合化疗（2个周期）一线用于转移性非小细胞肺癌患者的疗效。
期中分析显示（随访最少8.1个月），相比单纯化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗能够显著延长患者的OS，降低31%的死亡风险。同时我们也能观察到PFS和ORR具有显著的改善。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗显著延长患者的OS
随着随访时间的延长（最少12.7个月），与单纯化疗相比，该联合治疗方式能够为患者带来持续的OS获益（中位OS：15.6 vs 10.9个月），1年的OS率分别为63%和47%。在关键的患者亚组中，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，所有疗效评估均显示出临床获益。
安全性方面，两个治疗组3-4级治疗相关不良事件的发生率，免疫联合组与化疗组分别为47%和38%。
研究结论：在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+有限的化疗疗程可以带来显著OS获益，不良反应与往期研究一致，未出现新的安全问题。
帕博利珠单抗联合化疗为肺癌一线治疗再添力证
此次ASCO年会，KEYNOTE-189研究的最终分析结果被公布。研究表明，帕博利珠单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，持续为患者带来OS、PFS、ORR和PFS2的改善，同时不良反应易于管理。
数据截止2019年5月20日，中位随访时间为31个月。帕博利珠单抗联合化疗带来了显著的总生存期获益，两组中位OS分别为22.0个月和10.6个月，帕博利珠单抗联合化疗降低了44%的死亡风险。两组2年的OS分别为45.7%和27.3%。无论患者PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗均带来了显著的OS获益。
帕博利珠单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗
帕博利珠单抗联合化疗同样显著改善了无进展生存期，降低疾病进展或死亡风险达51%。帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为9个月，而安慰剂联合化疗组仅为4.9个月。两组2年的PFS率分别为22.0%和3.4%。同样，不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗均带来了显著的PFS获益。帕博利珠单抗联合化疗组还具有更高的客观缓解率（ORR：48.3% vs 19.9%）。
帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为9个月，而安慰剂联合化疗组仅为4.9个月
在56例接受帕博利珠单抗联合化疗后完成35个周期帕博利珠单抗单药维持治疗的患者，其ORR高达85.7%。
基于临床试验中所证实的为患者带来的生存获益，帕博利珠单抗单药或联合化疗已经成为转移性非小细胞肺癌的标准治疗选择之一，此次公布的KEYNOTE-189研究的长期生存数据强力佐证了帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的作用。
| ORR达到78%！安罗替尼+化疗为广泛期小细胞肺癌患者带来生存突破
来自湘雅医院的邓彭博教授等人的研究发现，在标准化疗的基础上联合安罗替尼可以给广泛期小细胞肺癌患者带来获益且不良反应可耐受。
这项研究纳入了国内27例小细胞肺癌患者，所有患者均为未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者，入组接受4-6周期标准剂量的化疗联合安罗替尼治疗，随后接受安罗替尼的维持治疗。研究设定ORR和PFS为双终点。
安罗替尼+化疗一线治疗的客观缓解率ORR达到77.78%，中位无进展生存期为9.61个月，疾病控制率DCR为96.3%。研究发现，27例患者中位年龄为62岁，93%为男性，ORR为77.78%，中位PFS达到9.61个月，DCR为96.3%，3度及以上不良反应包括中性粒细胞减少（22%）、淋巴细胞减少（11%）、手足综合征（15%）、恶心、黏膜炎、水肿、厌食、疲乏及口腔干燥的比例均为4%，未出现5级不良反应。
中位无进展生存期
从数据来看，在标准化疗的基础上联合安罗替尼耐受性良好，给广泛期小细胞肺癌患者带来ORR和PFS的获益，这个全新的靶向加化疗方案能否实际应用，需要III期临床研究更多数据予以证实。
目前在国内，安罗替尼已经获批的是用于小细胞肺癌后线治疗。一线治疗目前只有T药联合化疗（卡铂＋依托泊苷）的方案获批，K药也只是获得三线后的适应症。
在这个免疫/靶向治疗时代，整体来看化疗的地位有所下降。但别忘了，与限制颇多的免疫/靶向治疗不同，在肺癌治疗领域，化疗具备更广泛的适用性，对患者们来说是另一块治疗基石。
今年ASCO大会呈现出的这些放化疗优化探索、化疗和免疫/靶向药的联合治疗等等研究，都展现了非常好的数据结果。对所有患者来说，肯定是好消息，不仅化疗这块治疗基石在不断夯实，肺癌治疗边界也在随着研究者们努力不断拓宽。
最后，肺腾期待这次ASCO大会上数据利好的研究在真实世界里的真实反馈，让更多患者获益。
参考资料：
1.https://meetinglibrary.asco.org/
2.Bjorn Henning Gronberg, Kristin Toftaker Killingberg, Øystein Fløtten, et al. Randomized phase II trial comparing the efficacy of standard-dose with high-dose twice-daily thoracic radiotherapy (TRT) in limited disease small-cell lung cancer (LD SCLC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9007).
3.The efficacy and safety profile of anlotinib with etoposide plus cisplatin/
carboplatin in treatment-naive extensive-stage small cell lung cancer(SCLC)
patients: Results from a phase II single-arm trial.