危重症导致垂体轴的激活及其对预后的影响
葛成龙 赵春光 翻译 刘志勇 校对
摘要
目的:危重病是一种急性严重打击身体机能的危及生命的疾病。本研究的目的是调查不同病因的危重病患者在重症监护病房入住后早期垂体轴的激活及其与预后的关系。材料和方法:急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重创伤性脑损伤(TBI)、蛛网膜下腔出血(SAH)和脑死亡(BD)诊断时的神经危重症患者被纳入当前的回溯性分析。入院后第1、2-3天和第4-5天，评估下列垂体轴:下丘脑-垂体-肾上腺、下丘脑-垂体-甲状腺、生长激素、催乳素以及和肽素。重症监护室死亡率被用作预后判断指标。结果:对113例危重病人进行了研究。甲状腺轴抑制和和肽素轴激活是最常见的垂体激素变化，出现在近60%的患者中。下丘脑垂体肾上腺轴的激活是独立于基础危重病的重症监护病房死亡率的预测因子[OR 3.952(C . I . 95% 1.129-13.838)]。结论:在重症监护室入院后早期，垂体轴功能经常改变，激素反应的程度因潜在的危重疾病而异。下丘脑垂体肾上腺轴的激活是重症监护病房死亡率的一个强有力的预测因子。
引言
危重病诱发严重的急性生理应激，常伴有与病情严重程度成比例的垂体激素变化。神经内分泌特征通常遵循双相模式:急性期(重症监护病房(ICU)入院后第一周)，其特征为高水平的分解代谢和低水平的合成代谢激素；慢性期，患者仍需要重要器官支持数周，其特征为生长激素(gh)、促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的脉冲分泌受到一致抑制。这种神经内分泌改变是代表对急性疾病的生理适应还是导致重症监护室发病率和死亡率的不适反应仍有争议。
在普通重症监护室人群和神经危重症患者中调查了重症监护环境中的神经内分泌变化。事实上，创伤性脑损伤(TBI)和蛛网膜下腔出血(SAH)患者是危重疾病中的特殊亚组，特别容易受到血液动力学不稳定和电解质失衡等影响预后的继发性损伤。此外，脑垂体激素的改变在脑死亡患者中尤为明显，并明显导致血液动力学不稳定和器官功能恶化。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的威胁生命的疾病，需要重症监护室(ICU)收治。虽然这种综合征也已被广泛研究过长期预后，但关于这些患者垂体激素变化的数据很少。
垂体激素的变化已被广泛研究，特别是在长期预后方面，而在重症监护室入院后的早期研究很少。此外，以前没有研究评估与不同潜在条件相关的垂体轴激活。
我们假设在重症监护室环境中，垂体轴的早期激活具有疾病特异性反应，是重症监护室死亡率的预测因子。为了验证这一假设，我们分析了四个不同患者组在重症监护室入院后第一周的激素水平:急性呼吸窘迫综合征、严重TBI病、SAH病和发展为脑死亡的神经系统危重患者。
材料和方法
在托里诺大学以前的前瞻性临床研究中招募的因急性呼吸窘迫综合征、TBI、SAH入院的危重患者和在诊断为脑供血不足时的神经系统危重患者，以及可获得血液样本的患者，均包括在本次事后分析中。上述研究的纳入和排除标准都不会干扰激素反应，因此研究的患者应代表选定患者群体的随机样本。对储存的血浆样本和有内分泌或自身免疫性疾病史的患者进行激素评估，排除类固醇治疗的患者。
该研究已获得医院伦理委员会的批准，并按照1964年赫尔辛基宣言及其后续修正案中规定的伦理标准进行。从研究中包括的所有个体参与者处获得知情同意。使用所收集数据的书面许可是从患者或其家人那里获得的(在死亡或患者仍然不能胜任的情况下)。
第一周每天评估严重指数和生理变量。血样在第一天、第二天、第三天、第四天和第五天的早上8:00到10:00之间采集，放在预先冰冻的乙二胺四乙酸试管中，置于冰上，在4℃下以3000转/分钟的速度离心10分钟，并在80℃下储存。
通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的促肾上腺皮质激素和皮质醇评估内分泌功能；用于下丘脑-垂体甲状腺轴的游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)、游离甲状腺素(fT4)和促甲状腺激素(HPT)；生长激素和胰岛素样生长因子(IGF-1)；催乳素；垂体后叶功能的协同肽。样品一式两份处理。
将患者人群中获得的所有激素水平与对照受试者进行比较，对照受试者在我们医院实验室分析样本时用作参考范围。
不同垂体轴的功能由“模式”(即轴激活与不足)描述，根据激素血浆水平定义，与对应激情况的预期适当轴反应相关。由于下丘脑垂体轴的激活代表了对稳态挑战的主要激素反应，因此为了研究的目的，我们研究了HPA、GH-IGF1、催乳素和协同肽轴的激活及其与结果的相关性。在这项研究中，我们实际上特别感兴趣的是说明危重患者如何对威胁体内平衡的状态做出反应，主要表现为需要重症监护室入院的疾病，以及这种激活的激素反应对结果的最终影响。对于甲状腺轴，激素缺乏被认为是因为甲状腺轴激活在重症监护室并不常见，除非甲状腺功能亢进患者治疗不当或停药。
我们认为，在皮质醇水平升高、促肾上腺皮质激素水平高或不受抑制的情况下，下丘脑-垂体-肾上腺轴被“激活”。皮质醇水平18μg/ dl用于定义HPA轴激活并排除HPA轴缺乏。
根据我们患者的临床情况，国际指南中对生长激素分泌的刺激评估是不可行的，我们将“功能性生长激素轴激活”定义为正常年龄匹配的IGF-ⅰ水平加上高生长激素水平(＞5ng/l)。
如果催乳素浓度的检测高于正常参考值，则催乳素轴被认为是激活的。
在确保电解质在正常范围内且水平衡(水输入和输出)处于平衡状态后，超过正常范围的肽素水平决定了和肽素轴的激活。只要可能，就直接考虑渗透压值进行评估，否则进行计算。
甲状腺轴抑制或继发性甲状腺功能减退被定义为游离甲状腺素(fT4b 9.3皮克/毫升)浓度低，而促甲状腺激素浓度低或不正常(0.27-4.2微克/毫升)
激素的分析程序
所有神经内分泌轴均根据文献中报道的先前方法进行评估。
FT3和FT4通过电化学发光竞争免疫测定法(ECLIA)测定，TSH通过夹心免疫测定法测定，使用COBASe601(罗氏诊断公司，意大利蒙扎)自动化方法。对于所有测定，抗原或分析物浓度的评估和计算通过使用已知抗原浓度标准建立的校准曲线进行。促甲状腺激素的分析间和分析内变异系数(变异系数)低对照组分别为2.8–1.1%，高对照组分别为2.9–1.0%。FT3的检测间和检测内变异系数分别为5.4–2.3(低质控品)和2.8–1.7%(高质控品)。FT4的检测间和检测内变异系数分别为低对照的3.8–1.8%和高对照的4.1–2.0%。
皮质醇水平通过放射免疫测定法(放射免疫测定法)(意大利都灵潘太克免疫技术公司)进行评估，灵敏度为1.81纳克/毫升，检测内和检测间的变异系数分别为3.9%和6.6%。促肾上腺皮质激素水平通过免疫放射测定法(IRMA)(勃拉姆斯促肾上腺皮质激素，迪亚索林，萨卢吉亚，意大利)进行评估，灵敏度为1.2皮克/毫升，测定内和测定间变异系数分别为4.2%和8.4%。
IRMA医院(CTK IRMA医院、迪亚索林医院、萨卢吉亚医院)对生长激素水平进行了评估，敏感度为0.04纳克/毫升，通道内和通道间变异系数分别为5.3%和9.9%。IGF-1水平通过放射免疫分析法(SM-CRIA-CT，DIAsource，Pantec，都灵，意大利)进行评估，灵敏度为0.25纳克/毫升，检测内和检测间变异系数分别为8.6%和11.2%。
PRL测定采用夹心免疫测定法，使用COBASe601(罗氏诊断公司，意大利蒙扎)自动化方法。催乳素的检测间和检测内变异系数低对照组分别为4.7–2，高对照组分别为4.4–1.7%。
使用BRAHAMS KRYPTOR紧凑型PLUS自动化方法测定和肽素浓度。这是一种定量测试，允许通过时间分辨放大穴状发射(TRACE)技术评估人血清或血浆(乙二胺四乙酸、肝素)中的Copeptin浓度，该技术测量从免疫复合体发射的具有时间延迟的信号。该分析的功能灵敏度为0.9 pmol/l；不精确评估测试在大范围的数值上产生了b7%的运行内变化和b12%的运行间变化。低质控品的检测间和检测内变异系数分别为6.3–8.1，高质控品的检测间和检测内变异系数分别为5.5–5.7。
严重指数和结果测量
计算Apache II评分(急性生理学和慢性健康评估)[24]和简化急性生理学评分(SAPS II) [25]的，以评估入院时的疾病严重程度。在入院后的第一周，每天计算序贯性器官衰竭评估(SOFA)。格拉斯哥昏迷评分(GCS) 是在入院时记录的。在目前的分析中，主要诊断为神经系统疾病的危重患者与继发于急性呼吸窘迫综合征的危重患者进行了比较。因此，APACHE和SOFA都是在有和没有GCS(即神经系统成分)的情况下计算的。伤害严重度评分(ISS) 用于评估TBI患者的多重伤害。世界神经外科医生联合会(WFNS)使用GCS评估意识水平，结合美国儿科学会Mazzeo等人/重症监护杂志54(2019)22–29存在或不存在局灶性缺损来确定损伤的严重程度，用于对SAH患者进行分级。重症监护室死亡率被用作结果测量。
统计分析
根据数据分布，连续数据以平均值和标准偏差(SD)或中位数和四分位数范围(IQR)表示，而分类数据以比率和比例表示。组间连续和分类数据的比较分别使用不成对的学生t检验或曼-惠特尼和费希尔精确检验，并被认为具有显著性p 0.05。
在单向方差分析(ANOVA)中，我们比较了每个时间点的激素水平，并使用Dunnet作为对照组进行了事后分析。为了分析不同患者组激素水平的时间进程，我们使用广义线性模型进行重复测量，并进行GreenhouseGeisser调整。
为了比较各组间不同垂体轴的激活或缺失比例，我们使用了卡方或费希尔检验。为了评估一个以上预测因子对重症监护室死亡率的影响，在排除BD组后，选择了多变量逻辑分析(纳入的显著水平为0.1，优势比估计的显著水平为0.05)。
使用SAS 9.3软件进行统计分析。
结果
113例因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)入院的危重患者(n = 36)、严重TBI病(n=25)或急性呼吸窘迫综合征(n=21)和一组发展为脑供血不足的神经系统危重患者(n=31)被纳入研究。人口统计和结果数据如表1所示。
急性呼吸窘迫综合征与25例(69%)肺炎、8例(22%)脓毒症和3例(8%)创伤相关。TBI的国际空间站中位数是25(IQR 25；29)，马歇尔等级中位数为4(IQR 3；5)；44%的患者患有多发伤。在SAH组，WFNS得分中位数为4(IQR 2；4)。21例(68%)继发于脑血管疾病，6例(19%)继发于TBI，4例(13%)继发于其他疾病。
垂体激素变化的发生率
甲状腺轴抑制和和肽素激活是近60%重症监护室患者中最常见的改变，其次是急性呼吸窘迫综合征患者中的催乳素激活(67%)，以及TBI和SAH的HPA激活(40%)。在三分之一的病例中，BD患者出现甲状腺轴抑制，并且没有激活和肽素(表2)。
根据重症监护室入院的病因进行内分泌改变
对于每个轴，对所有危重患者(n=113)与对照组的激素水平进行比较，如果有意义，对每个患者组与对照组的激素水平进行比较。在整个研究期间，除促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)和催乳素(催乳素)外，我们研究的危重患者群体的激素水平与对照组有显著差异(p＜.001)。
在图1中，描述了每个患者组与对照组相比的激素概况。在整个研究期间，与对照组相比，所有研究人群和每个患者组的TSH和fT3显著降低并保持低水平(p＜.001)。急性呼吸窘迫综合征患者在每个时间点以及神经系统疾病患者在第4-5天的fT4显著降低。
与对照组相比，所有患者的皮质醇在第1天显著增加(p＜.0001)，并且在整个研究期间，急性呼吸窘迫综合征患者的皮质醇仍显著增加。神经系统疾病患者的促肾上腺皮质激素水平与对照组相似，而急性呼吸窘迫综合征和BD患者的促肾上腺皮质激素水平明显低于对照组。在每个时间点，与对照组相比，急性呼吸窘迫综合征患者的皮质醇增加和促肾上腺皮质激素减少具有统计学意义，而这种趋势在TBI和SAH患者中不太明显。
与对照组相比，老年患者的IGF-1在每个时间点都显著降低(pb.0001)。在年轻患者中，这仅在TBI和BD中得到证实。与对照组相比，生长激素仅在TBI组和BD组显著增加。
急性呼吸窘迫综合征组催乳素水平显著升高。
与对照组相比，急性呼吸窘迫综合征患者在每个时间点和TBI第1天的和肽素显著增加(p＜.005)。
时间剖面分析表明，在研究期间，除了一个显著fT3和fT4(p＜.0001)外，所有激素水平保持稳定。
重症监护室死亡率的预测因子
对所有患者进行了单变量分析，不包括BD；仅针对神经系统患者进行GCS比较，严重性指数用GCS表示。在所有人口统计学和临床变量中，以下在单变量分析中显著不同的变量(纳入的显著水平为0.1)(表3)被输入多变量逻辑回归模型:APACHE II，无GCS，SOFA平均值，甲状腺轴缺陷，活化的HPA轴，和初步诊断。年龄不包括在内，以减少多重共线性。所选模型将激活的HPA轴确定为结果的强有力预测因子(表4)。
讨论
我们的研究表明，在危重患者中，早期垂体激素变化的发生率很高，其特征是根据潜在的危重疾病和疾病严重程度，激素反应的幅度不同。
甲状腺轴抑制和和肽素激活是最常见的变化，而HPA轴激活是独立于潜在临界条件的死亡率的最强预测因子。
神经系统危重症患者的内分泌改变
急性神经系统危重症患者是指因原发性损伤和继发性损伤(如低血压、低氧血症和颅内高压)而暴露于患垂体缺乏症最高风险的重症监护人群。在那些从脑损伤急性期恢复的患者中，垂体疾病的长期持续可能会阻碍神经系统的恢复并影响生活质量。发展为脑性瘫痪的患者暴露于全脑严重脑缺血，导致进一步的垂体功能不全，伴有血液动力学不稳定和器官功能下降。在致命病例中，尸检研究显示坏死的垂体前叶提示血供受损的致病作用。
由于所有这些原因，神经危重症患者是重症监护方案中研究最多的人群之一，据报道垂体激素变化的发生率在TBI早期为50-70%，在康复期为25-30%。在最近的一篇仅包括4篇研究TBI病急性期和慢性期神经内分泌变化论文的综述中，作者报道甲状腺和IGF1轴缺乏和和肽素增加是轻度至重度TBI病急性期(定义为入院至6个月)最常见的改变。在仅包括重症监护病房入院后第一周研究的严重TBI病患者中，有报告甲状腺轴抑制是最常见的改变(70%)，其次是和肽素激活(60%)，而功能性生长激素/IGF激活非常罕见，这由生长激素增加和低IGF-1水平之间的分离所证实。
垂体后叶的功能改变通过和肽素水平来评估。和肽素是精氨酸加压素(AVP)前体(CT-proAVP)的C末端部分，以等摩尔比释放，但更稳定，因此适合用作AVP生产的敏感替代品。和肽素减少可能证实尿崩症的诊断，而和肽素增加是应激反应的标志，能够预测SAH和TBI 后的结果。在我们的研究中，在BD患者中检测到非常低水平的和肽素，而在其他组中它们非常高，并且随着时间的推移没有显著变化，因此被解释为对危重疾病的应激反应的表达。我们分别在60%到80%的TBI和SAH人群中发现了和肽素激活。这些结果证实，所有应激相关的激素轴在TBI后的早期被激活，而合成代谢激素(甲状腺和胰岛素样生长因子1)被抑制。我们展示了每个激素轴的时间分布，证实了随时间的一致变化。这个时间窗的选择是由于TBI文献中的证据，即大多数继发性损伤发生在第一周，是神经内分泌改变的原因和结果。
SAH后的激素变化可解释为动脉瘤压迫垂体，脑出血后“断流”现象期间的缺血性损伤，与血管痉挛或高颅内压有关。据报道，在SAH患者中，50%的急性期(从SAH开始的6个月内)和25%的慢性期内分泌发生改变。在本研究中，最常见的垂体激素变化是和肽素激活，其次是HPA激活和甲状腺轴抑制。与TBI相比，我们的SAH患者甲状腺轴抑制的发生率较低(38%)，而和肽素(86%)和HPA轴激活(48%)更频繁。在我们的研究中缺乏功能性GH-IGF1激活可以解释为缺乏对该轴的反应。如先前的研究所示，在IGF1水平较低的情况下，生长激素水平升高可能表明生长激素抵抗。此外，先前在SAH进行的研究报告称，生长激素-胰岛素样生长因子1缺乏是3至6岁儿童最常见的诊断。
在严重脑损伤患者中，应在3个月时评估激素变化对长期结果的影响，并在12个月时确认，以确定哪种缺乏是永久性的。最近，英国神经创伤小组指南指出，早期检测垂体变化并不推荐用于检测TBI后垂体功能减退，但TBI手术后需要住院N48小时的患者应在3-6个月接受筛查。如果早期临床怀疑皮质醇不足，则需要立即开始经验性替代治疗和内分泌咨询。
在我们的BD组中，所有的轴都被严重抑制，和肽素水平低，甲状腺缺乏(30%)并且没有HPA激活(90%)。甲状腺轴抑制可能改变血管反应性并降低对升压药的反应。HPA轴的激活可能减弱BD后释放的促炎细胞因子的作用。尿崩症，经低和肽素水平证实，导致严重的血液动力学不稳定，需要输液和激素替代。由于这些原因，对于血液动力学不稳定的供体或射血分数异常的心脏供体，器官供体管理建议单独进行甲状腺替代治疗，或作为精氨酸加压素、皮质类固醇和胰岛素联合治疗的一部分。对发展为BD的患者进行内分泌改变的早期筛查可能有助于选择那些可能受益于激素替代疗法的患者。
普通重症监护室患者的神经内分泌改变
我们首次证明，急性呼吸窘迫综合征患者表现出激素反应，就严重程度而言，与急性神经系统疾病患者不同。事实上，即使时间分布与神经系统危重症患者相似，激素反应的幅度在急性呼吸窘迫综合征患者中更高。可以认为，这种效应是由于这些患者比急性神经病患者的全身炎症更严重。甲状腺轴抑制，催乳素和和肽素的改变在急性呼吸窘迫综合征患者中比在神经病患者中更常见和严重(表2和图1)。HPA激活不太常见，但与较高的平均皮质醇增加有关，这表明急性呼吸衰竭比急性神经疾病引发更严重的应激反应。
在普通重症监护室人群中，大多数内分泌研究都集中在HPA轴上。在长期入住重症监护室的患者中，尸检研究表明肾上腺存在重要的形态学改变，包括难以区分的肾上腺皮质区和蛋白质表达减少，这是持续缺乏促肾上腺皮质激素的结果。布恩等人在入院后第一周对重症监护病房患者进行了研究，结果表明，总皮质醇和游离皮质醇水平较高，而促肾上腺皮质激素水平低于对照组，皮质醇代谢减少导致皮质醇增多症。低血浆促肾上腺皮质激素的可能机制是循环皮质醇升高的反馈抑制和炎症诱导的垂体细胞损伤。在一大群需要至少一周重症监护的危重患者中，Peeters等人证明，在ICU停留至第28天期间，血浆促肾上腺皮质激素保持低水平/正常水平，血浆游离皮质醇保持高水平，这可以用结合蛋白减少和皮质醇分解抑制来解释，而与脓毒症或脓毒性休克的存在无关。在为期一个月的通气脓毒症患者研究中，Vassiliadi等人观察到总皮质醇水平与脓毒症的严重程度和预后相关，并且在病程中没有显著变化。
他们还提出，在疾病的早期阶段，皮质醇水平在很大程度上与促肾上腺皮质激素无关，与炎症反应更相关，而促肾上腺皮质激素与后来的皮质醇水平相关。类似地，其他人证明，在重症监护室未能存活的长期危重病患者(N7天)中，血浆皮质醇水平升高，这表明压力持续存在。在我们的研究中，我们进一步支持这样的假设，即在重症监护室入院的早期激活HPA轴是独立于基础疾病的重症监护室死亡率的一个强有力的预测因子。
危重病急性期和延长期的甲状腺轴抑制已被广泛描述，而其理论和临床意义(适应性与不适应性反应，以及对疾病结局的影响)已被越来越多的讨论。文献中已经很好地阐明了急性与长期危重疾病中甲状腺轴的中枢和外周变化，FT4下降的比例与疾病的严重程度和结果相关。公认的是，危重病急性期的甲状腺轴改变主要是由于fT3水平低(病态正常甲状腺综合征)，而下丘脑-垂体-甲状腺轴的中枢抑制叠加在慢性期，导致促甲状腺激素水平不适当地持续在正常范围内。我们的研究证实了低fT3综合征的高患病率和TSH在较低正常范围内的持久性，这是所有组中继发性甲状腺功能减退的表现。此外，在急性呼吸窘迫综合征患者中，这种反应的程度比神经系统患者更明显。事实上，有趣的是，我们观察到急性呼吸窘迫综合征患者的fT4水平明显低于TBI和SAH组。在我们的研究中，甲状腺轴抑制并不是重症监护病房死亡率的预测因子。
在危重病的急性期，高生长激素峰值和高生长激素脉冲频率被描述，以及外周生长激素抵抗，在面对低水平的IGF-ⅰ时生长激素分泌增强。危重病诱导与抑制GH-IGF1轴相关的分解代谢反应。低IGF1浓度被认为是生长激素缺乏的标志，尽管在重症监护室入院后早期评估生长激素轴对几个混杂因素具有挑战性。在我们的研究中，所有亚组中IGF1的低水平证实了应激反应诱导的合成代谢激素的抑制。这种激素变化已在普通重症监护室得到广泛报道，应被解释为适应性反应，因为已证明使用生长激素与死亡率增加有关。
在TBI和SAH中，和肽素的增加被解释为脓毒症应激反应的标志和预后标志。在本研究中，急性呼吸窘迫综合征患者具有最高的和肽素激活、低水平的胰岛素样生长因子1、催乳素激活和甲状腺轴抑制这表明这些患者产生了比神经病学患者更明显的应激反应。
我们研究的主要优势是在ICU入院后的早期对垂体激素变化进行系统评估，在一大群患者中进行，根据潜在的危重疾病进行分类，以及基于功能模式的结果的整体解释，被认为比单一激素的唯一纯值对临床医生更有用。同时，需要解决一些方法问题。首先，这项研究是对以前研究中收集的数据和样本的事后分析。因此，只获得了没有刺激试验的基线值。不能排除药物(多巴胺、胺碘酮、依托咪酯等)和禁食等混杂因素对内分泌反应的可能影响。此外，镇静和镇痛作为潜在影响重症监护室激素水平的因素，不能排除在我们的人群之外。关于HPA轴，我们测量了总皮质醇浓度(血清游离皮质醇加上蛋白质结合皮质醇分数)。由于我们在重症监护室入院后的早期(5天内)对患者进行了研究，皮质醇结合蛋白可能减少的影响是有限的。此外，在重症监护室入院的急性期研究生长激素轴可能非常具有挑战性，因为生长激素/胰岛素样生长因子1的值可能受营养和激素状态、体重等因素的影响，所有这些因素都可能影响垂体生长激素的分泌。
结论
我们的数据证实了以前的研究，即重症监护室收治的重症患者中垂体激素变化的高患病率，并首次确定了与潜在危重疾病类型相关的差异。与神经系统疾病患者相比，急性呼吸窘迫综合征患者甲状腺轴抑制、催乳素以及和肽素激活、IGF1水平低且GH高的情况更常见，且程度更大，表明呼吸衰竭引起的应激反应更强。独立于潜在的临界条件，HPA轴激活是死亡率的强预测因子。我们的患者在重症监护室入院后第一周检测到的神经内分泌变化与更长时间的随访研究一致，表明早期筛查可能会识别出有长期垂体激素变化风险的患者。