顽固性带状疱疹后神经痛临床规范化诊疗方案
顽固性带状疱疹后神经痛临床规范化诊疗方案
王家双 陈军
内容介绍
本文所介绍的疱疹后神经痛（PHN）规范化治疗方案是中华医学会疼痛学会2010-2015年期间重点推出的神经病理性疼痛国家继续教育项目，由时任中华医学会疼痛学会副主任委员王家双教授团队负责完成培训。原文刊登于中华老年医学杂志，2014年第8期。为科技部“12-5”计划课题，国家科技支撑项目（No：2013BAI04B04）；认真实施本方案可以帮助绝大多数病人控制剧烈疼痛。
顽固性PHN仍然是世界范围最典型和最难治疗的神经病理性疼痛之一，目前国际上没有彻底治愈的有效方法。经过多年探索和实践，王家双教授团队团队在顽固性带状疱疹后神经痛治疗和研究上获得成功，积累了临床经验。为了推动带状疱疹后神经痛的临床规范化治疗，团队已经完成了国内三甲医院疼痛科多中心疗效验证，严格实施本方案可以使绝大部分（90%）的PHN病人控制剧烈疼痛，促进损伤神经修复。本方案主要步骤包括：（1）PCEA持续镇痛一周；（2）CT监护下椎间孔途径三氧（O3）介入治疗；（3）受累节段脊神经脉冲射频治疗；（4）配合牛痘疫苗致炎提取物、抗抑郁药和抗惊厥类药物等。本方案目标：（1）快速控制剧烈疼痛；（2）有效控制痛觉超敏区域。其长效机制尚不清楚，推测可能与消除神经源性炎症、控制外周敏化和中枢敏化程度、促进损伤神经的修复过程等有关，可以降低复发率。
规范化诊疗概念
所谓的规范化诊疗是指临床医师按照国际或国内学术界确定的共识，再根据患者的实际病情而制定和实施的科学、规范和高效的诊断和治疗方案，是统一临床医疗行为，保障临床医疗质量和取得优质服务目标的根本保证和法则。
近20年来随着对疾病本身认识的提高，经过探索和实践，我国一些医院PHN的临床诊疗水平也取得了一些突破，针对PHN的临床诊疗，有以下几个认识已经突破了传统观念，如：（1）因为临床复发率逐渐增加，带状疱疹已不是一次患病即终身免疫的疾病；（2）PHN临床表现复杂，以发作性爆发痛（paroxysmal pain）、自发痛（spontaneous pain）、痛觉过敏（hyperalgesia）和痛觉超敏（allodynia）和麻木等为常见症状和体征，需要鉴定其原发损伤和继发损伤神经支配区域，以便分别施治；（3）治疗观念的转变使PHN由不可治变为可治；（4）技术方法的进步使以被动的药物治疗为主的单纯手法变为以介入治疗为主和药物治疗为辅的综合治疗手段。
总结我们对PHN20多年的临床诊疗实践经验[4-8]，我们也逐渐认识到在临床上采取单纯阻断神经传导或不可逆毁损神经的方法均达不到最佳疗效，相反采取消除神经源性炎症、控制外周敏化和中枢敏化程度、促进损伤神经的修复过程等措施疗效更好，为此我们和学会一起在国内7个城市和区域已经连续举办10届“神经病理性疼痛诊疗新技术”国家继续教育项目学习班，在国内20多家三甲医院疼痛科开展多中心疗效评估，2016年发表了第一个PHN诊疗中国多学科专家共识和解读（参见2016年中国疼痛医学杂志和实用疼痛学杂志）。
一、 患病率与发病率
据国外流行病学调查分析显示，PHN的人群患病率为0.07%，发病率为3.9-42.0/100,000[1,9]。PHN的发病率与年龄成正比，一般50岁以上人群易感。Morages[1]曾经统计过一组病例，10-19岁占4%，20-29岁占2%，30-39岁占15%，40-49岁占33%，50-59岁占49%，60-69岁占65%，70-79岁占74%。好发部位及比例分别为：头面部占15%，颈项部为12%，胸背部为55%，腰腹部为14%，骶尾部为3%，全身性占1%左右。王家双等[7]曾经统计一组686例疱疹后神经痛患者，其中头面部占9.62%，颈部及上肢占12.97%，胸背部占53.06%，腰、骶部及下肢占24.34%。
二、PHN临床特点
1. 症状与体征
由于产生带状疱疹的病原体是亲感觉神经病毒—水痘-带状疱疹病毒（Varicella zoster virus，VZV），所以临床上绝大多数PHN患者会出现明显的疼痛症状。大多数患者的疼痛程度均为中-重度，并且伴随明显的情绪或心理异常。PHN疼痛的临床特点主要包括：1）自发性闪电样、刀割样或撕裂样剧烈发作痛；2）针刺样疼痛伴随持续性烧灼痛（约50%的患者会出现上述两种或两种以上类型的混合疼痛）；3）大部分患者夜间无法正常睡眠；4）超过50%的患者伴随抑郁情绪甚至自杀倾向；5）发病前往往有诱发因素:如过度劳累、受凉、手术或化疗后等；6）除了疼痛外，患者疱疹区可能伴随紧束感、蚁行感、痒、抽动感或灼热感等后遗症状[2-4]。
2. 临床亚型和损伤区域鉴定
20世纪90年代以后Rowbotham注意到PHN有3种亚型，目前已经发现激惹型（又称伤害性感受器兴奋型，irritable nociceptor group）、麻痹型（又称去神经支配型，deafferentation group）、混合型（又称中枢整合痛型，central reorganization group）和无激惹型（又称伤害性感受器无兴奋型，normal nociceptor group ）四种亚型[2,7,10]。王家双教授团队新发现第4种亚型。另外PHN的原发和继发损伤区域范围和皮肤温度的动态变化在不同时期的变化也是值得观察及监测的指标[8]，只有这样PHN的临床检查和诊断就才能趋于循证和科学化。
3. 病程和病理变化
中国专家共识统一：急性带状疱疹临床治愈后持续疼痛时间超过1个月者定义为PHN [1-4]。PHN的病程一般约1-3年，如无有效的控制疼痛的方法，一般病史可以长达3-5年以上，患者长期遭受剧烈疼痛折磨，生存和生活质量也严重降低。有统计疼痛时间持续>1年的可能性在10-49岁组为4-10%，50-79岁组为18-48%，个别患者可长达10年或更久[1-2]。
PHN的疼痛虽然与急性带状疱疹相关，但多数学者认为它们是两类不同性质的疼痛。因为研究表明PHN患者受感染的一侧背角神经元及感觉神经节发生萎缩，急性带状疱疹患者则无这类变化[1-2,10]。目前综合研究认为：急性带状疱疹后的神经损伤、神经源性炎症和神经根粘连、周围和中枢神经敏感化以及交感神经系统功能异常等是产生疼痛和患区后遗症状的主要因素[1-3,4-8]。
三、PHN程序化诊疗方案
如何快速、有效缓解疼痛、促进神经损伤修复过程一直是顽固性PHN治疗所追求的目标。而实施“早期对因治疗、有效控制神经源性炎症、促进损伤神经修复和降低疼痛的复发率”是本程序化诊疗的基本思路和目标。近十多年来在临床上已经取得了明显的效果，诊疗思路也受到各地临床医师的热情参与和欢迎。其主要治疗方向也为2013年底出台的中华医学会疼痛学分会的专家共识所肯定[3]。PHN程序化诊疗参考方案如下：
1. 诊断及评估
参照国际疼痛学会(International Association for Study of Pain, IASP)和中华医学会疼痛学分会（Chinese Association for Study of Pain, CASP）神经病理性疼痛专家组发布的神经痛诊断标准程序：
1) 记录病史，认真观察疱疹局部色素变化区域，记录PHN的原发、继发损伤区范围。
2) 定量感觉测试（quantitative sensory testing, QST）：用棉签检测触觉和异常痛敏的节段支配区，用阶梯von-Frey纤维定量测量患区是否有痛敏，若有用记号笔描划出痛敏节段支配区，初步确定临床亚型；使用0-10分视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）评分，确定疼痛强度。使用4℃和42℃水检查痛温觉变化。
3) 情绪定量测试（quantitative emotional testing, QET）：用0-10情绪模拟量表（emotional analog scale, EAS）评估情绪变化强度（0，无情绪变化；10，情绪最坏；5，情绪时好时坏）。使用改良的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评价有无精神共病。
4）记录疱疹患区伴随的其它异常感觉症状，如：痒、紧束感、蚁行感等，用神经病理性痛S-LANSS 自评表（Self-report version of Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs pain scale)做鉴定诊断[11]。
5）红外热像图监测原发、继发损伤区皮温比值变化，该方法是检测交感神经功能有无异常，判断神经源性炎症有无发生的定性定量方法，建议积极使用[8]。
6）脑功能磁共振成像（fMRI）：检查脑默认网络有无异常，兴奋与抑制灶、面积和动态变化（视条件许可做，不做硬性要求）。
2. 治疗方案
1) 口服药物
口服药物是治疗的基础，长期使用可以辅助介入治疗，巩固疗效并控制病情。甲钴胺 0.5 mg tid，阿米替林12.5-50 mg qn，乐松 60 mg tid，加巴喷丁200-400 mg tid或普瑞巴林 75-150 mg，bid，牛痘疫苗致炎提取物（神经妥乐平，Neurotropin） 1-2片bid。近来国外报道药物治疗对顽固性PHN疗效差 [12]，建议在明确诊断后尽快配合介入治疗控制病情发展。
2) 患者自控硬膜外腔镇痛（Patient controlled epidural analgesia, PCEA）技术
硬膜外腔是介于黄韧带与硬脊膜之间的潜在间隙，充满结缔组织、血管、神经根和脂肪，镇痛药如利多卡因、罗哌卡因或布比卡因等可通过硬膜外腔渗透直接到达脊髓后角和脊神经根，通过PCEA也可给予神经损伤修复药物，利于抗炎、松解粘连和神经功能恢复。由于治疗需要达到效应的剂量小，副作用低，安全系数高；而且用药个体化，同时患者参与治疗过程。早期的观察提示：对于病程≤6个月的患者，施行PCEA技术治疗，约50%患者有效；而病程1～2年者，仅30%有效；病程＞3年的患者单纯采用PCEA技术进行治疗，效果则不确定，但配合其他方法可以加强疗效[4,13-14]。
临床实施连续PCEA技术，全程中严格无菌操作，最好将导管穿过8-10cm皮下隧道后出皮肤固定，加强穿刺点和硬膜外导管出口的清洁，以防止发生中枢神经系统继发感染。
3) 交感神经干、后根神经节（dorsal root gangalion, DRG）O3介入治疗
基础实验研究和临床观察都已确认了交感神经系统活化在神经病理性痛的病理生理过程具有重要作用。一些观点认为，交感神经系统和躯体感觉神经传入系统之间形成了异常的偶联，进而形成所谓的“交感神经依存性疼痛”（Sympathetic maintained pain, SMP）[4,6,14-15]。临床上交感神经阻滞对大多数疱疹后神经痛患者的疼痛及伴随症状均有缓解作用，应该提倡早期应用。O3俗称臭氧，具有很强的抗氧化作用和杀灭细菌或病毒作用，低浓度（15-25 ug/ml）的O3能够有效消除DRG、脊神经根和交感神经节周围的致痛因子和粘连状态，促进损伤神经系统的修复过程[5-6,16]。一般在实施PCEA第4-5天实施CT辅助下准确定位O3介入治疗，这有助于避免或减轻O3治疗后的反跳现象。根据神经损伤范围选择一次可以治疗两个节段。O3浓度：20 μg/ml，容量：5-6 ml/节段[5-6]。在实施O3介入治疗中要注意胸、腰交感神经节解剖定位的差异：胸交感神经节邻近椎间孔前内侧缘，腰交感神经节位于椎体前中1/3交界前缘。
4）受累节段脊神经脉冲射频治疗
脉冲射频治疗的原理是通过脉冲电刺激改变神经系统功能活动-即神经调节（neuro-modulation）治疗技术，它的可控制温度为40-42℃， 对于PHN患者受到损伤神经系统的功能紊乱状态具有调节作用。由于治疗过程中不会损伤神经或组织，所以安全系数比较高，只要正确操作、准确到位就能够取得确切的临床治疗效果[17]。
5）心理治疗
由于长期或剧烈的疼痛和以往治疗失败的经历，绝大部分PHN患者伴随不同程度的焦虑和抑郁（失望、无助感），甚至自杀等精神共病，及时有效的支持性、解释性心理治疗非常必要，以帮助患者正确了解、面对自己的病情，重新树立信心。同时改善患者所处环境和周围人的语言作用，以及特殊的专科心理护理等，这也有助于使患者积极配合上述药物或介入治疗以达到预期的临床治疗效果，并且顺利进入功能康复阶段[2]。
3.疗效评估和随访时限
在完成程序化治疗后全面进行PHN的疗效评估，包括上述诊断与评估中（2）-（6）逐项。随访期定期联系患者，追踪疗效和复发情况。近期疗效随访期约6个月-12个月；远期随访期3-5年。
四、治疗过程中需要注意的问题
1.加强患者和医护人员对于神经病理性痛相关疾病的认识：大部分神经病理性痛相关疾病和常见的高血压、糖尿病一样需要长期的治疗，提醒患者坚持治疗以降低复发率。
2.临床医师，特别是疼痛科医师要重视患区后遗症状的治疗：患者原发疱疹区域除了疼痛症状，还常常伴随感觉异常（如紧束感、痒、蚁行感、麻刺感等）和不定时的自发抽动现象，这些后遗症状同样困扰大部分患者。在临床上单纯使用药物治疗往往效果缓慢，但是经过持续性PCEA、交感神经治疗或O3介入治疗、脉冲射频治疗后可以明显缓解症状。
3. 对于顽固性PHN治疗要慎重使用神经损毁治疗技术，特别要注意避免累及或损害运动神经系统。
4.加强客观定性和定量评估、持续追踪长期疗效和治疗后的其它变化。
参 考 文 献（略）