放疗诱导营养不良的机制及临床意义

范铭，李涛，郞锦义

四川省肿瘤医院（研究所）

四川省癌症防治中心　　　

电子科技大学附属肿瘤医院

　　放射治疗（放疗）过程中常常伴随着营养不良的发生。营养不良的发生概率、发生时间、严重程度等随着肿瘤类型、疾病分期、治疗手段不同而有所差异。营养不良不仅表现在体重丢失，也表现为瘦体组织减少。瘦体组织又被称为去脂体重，即去除脂肪以外身体其他成分的重量，它由身体细胞重量、细胞外水分和去掉脂肪后的固体成分组成，其中肌肉和骨骼是主要的组成部分。许多动物学实验表明：在受到放射线照射后，肌肉也会出现急性萎缩反应，表现为肌球蛋白含量减少、肌球蛋白重链比例变化等，并且与放射线剂量有关。在临床研究中也观察到放疗后肌肉含量减少，并与结局显著相关。放射线所致的骨质流失也是导致瘦体组织下降的重要因素之一。既往认为放射线所致骨质流失常表现为晚期不良反应，但实验室研究发现，在放疗的早期即可出现骨质流失，并与放射剂量显著相关。综上所述，放射线可导致肌肉萎缩，骨质流失，从而导致瘦体组织减少，增加患者死亡风险，严重影响患者生活质量。由于放疗对肌肉、骨质的作用有部位及剂量特异性，在临床实践中对于长骨、重要肌肉等部位进行大剂量放疗时，应慎重考虑肌肉萎缩、骨质流失带来的相关不良后果，从而取得最佳的治疗获益比。

基金项目：吴阶平基金会课题（320.6750.16008）

通讯作者：李涛（litaoxmf@126.com）

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(1):7-10.

　　据统计，在肿瘤综合治疗中，超过50%的患者在不同阶段接受了放射治疗（放疗），其中头颈部、胸部肿瘤患者中，接受放疗的比例高达78%～83%【1】。放疗作为肿瘤综合治疗主要手段之一，在临床运用中日趋广泛。

　　然而，在放疗取得良好疗效的同时，治疗过程中常常伴随着营养不良的发生，这是由于放射线对于机体本身的杀伤作用，以及放射线对于正常组织、器官，尤其是与进食、消化相关器官的损伤作用造成的。营养不良的发生概率、发生时间、严重程度等随着肿瘤类型、疾病分期、治疗手段不同而有所差异。在头颈部、胸腹部放疗中，由于涉及与进食、消化相关的口腔、食管、胃肠道等器官，发生营养不良的概率也相应升高，据统计，在接受头颈部及腹部放疗的患者中，有高达90%的患者在治疗期间出现体重丢失【2】，而营养不良发生率在胸部肿瘤中高达45%～69%【3】。

　　在20世纪80年代，研究者就已发现，营养状况与肿瘤患者的总生存率显著相关，营养不良的患者通常总生存率也相应更低【2】。在此之后，患者营养状况引起了医学界广泛关注。营养不良与放疗关系十分紧密。放疗直接、间接作用可引起营养不良，而营养不良导致的乏力、纳差等症状反过来又可导致患者对放疗耐受性及依从性下降，体重丢失导致的患者躯体轮廓改变则增加了摆位误差，影响了放疗精确性。

　　营养不良最直观、也是最容易测量的指标之一就是体重变化。在既往营养不良与放疗研究中，大多数集中于放射线所致的正常组织不良反应，如放射性口腔黏膜炎、放射性食管炎、放射性肠炎、吞咽困难等导致的患者进食困难、消化不良等症状，继而引起体重丢失，从营养摄取减少等层面探讨放疗与营养不良的关系。以头颈部肿瘤为例，已有多个研究发现体重丢失与放疗疗效的相关性。有学者发现【4】，头颈部肿瘤患者放疗期间严重的体重丢失是疾病特异性生存独立预后因素。无独有偶，中山大学肿瘤中心【5】回顾性分析了2，433例接受放疗的鼻咽癌患者，也发现放疗期间体重丢失≥5%的患者与不良结局显著相关。还有研究表明，如果在放疗期间能保持体重基本恒定，那么患者有很大几率获得更好的生存率【6,7】。

　　迄今为止，已有许多研究证实了在肿瘤放疗期间，体重减少与放疗疗效、结局的相关性，无论是头颈部肿瘤，还是胸腹部肿瘤中都有报道【8】。事实上，营养不良的发生不仅仅表现在体重丢失，还与躯体组成成分的改变密切相关。躯体组成成分是指组成躯体的瘦体组织、脂肪组织及器官的构成比例。它与人体对各种物质、化学药物的代谢紧密相关，躯体组成成分的改变相比体重的丢失能更早、更敏感的反映出患者对放化疗的耐受性及毒性反应。在躯体组成成分中，最为重要的一项就是瘦体组织【9,10】。瘦体组织又被称为去脂体重，即去除脂肪以外身体其他成分的重量，它由身体细胞重量、细胞外水分和去掉脂肪后的固体成分组成，其中肌肉和骨骼是主要的组成部分。对瘦体组织的测量过去主要是通过全身电子计算机断层扫描（CT）进行【11】，通过CT成像测量骨骼、肌肉的含量从而对瘦体组织进行评估。近年来，也有研究者采用生物电阻抗、超声影像等非侵入性、无辐射的方法对躯体组成成分进行分析，从而得到瘦体组织的数据【12,13】。

　　由于瘦体组织与治疗耐受性、药物代谢紧密相关，在化疗领域中已有研究表明瘦体组织丢失可导致化疗依从性下降，毒性增加。PradoCM等【14】人发现乳腺癌患者中，骨骼肌减少可增加氟尿嘧啶类药物的毒性反应，日本学者发现瘦体组织减少5%就可显著降低胃癌患者对术后辅助S-1化疗的依从性，而在他们之前的研究中，体重丢失达15%才会对治疗的连续性造成影响【15】，这也提示我们，瘦体组织相比于体重丢失能够更加敏感的反映出对治疗的耐受性及毒性反应。

　　在化疗领域，瘦体组织相关研究已日趋成熟，但目前关于放疗与瘦体组织相关性研究仍相对较少。

　　在既往的认知中，放疗所致的肌肉萎缩是较为常见的晚期并发症，大多于接受放疗3个月后逐渐出现【16】。然而，许多动物学实验表明，在受到放射线照射后，肌肉也会出现急性萎缩反应，并且与放射线剂量有关。美国学者对8周大的小鼠给予25Gy单次的大剂量放疗，在放射线作用后第3天、第7天、第10天取双侧甲杓肌对肌肉体积、肌球蛋白含量、肌球蛋白重链比例以及MuRF1蛋白水平进行测量分析。结果发现，在放射线作用后第3天，即可观察到肌纤维含量及肌球蛋白含量显著下降，而在放疗后第7天，IIB肌球蛋白的含量下降显著多于IIA/X肌球蛋白，MuRF1蛋白水平的下降也于此时开始出现【17】。韩国学者分别给予小鼠10Gy、15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy的单次大剂量射线照射，两周后对小鼠甲杓肌、环杓后肌及环甲肌情况进行检测。结果发现，在接受10Gy、15Gy或20Gy的剂量照射后，在检测的肌肉中，所有类型的肌球蛋白重链含量均有明显下降，且与剂量显著相关【18】，见图1。

图1、肌球蛋白重链I、IIa、IIb、IIx、IIL亚型表达变化

　　不仅在基础实验中观察到放疗可以导致肌肉丢失，在临床实践中这一现象也被研究者所证实。2016年的《美国医学会杂志肿瘤学分册》发表了一项研究，纳入2840例接受放疗的头颈部鳞癌患者，其中190例患者在治疗前后有完整的CT影像学资料可供评估骨骼肌情况。经过中位随访68.6个月后，研究发现，有30.5%的患者在放疗后出现骨骼肌含量减少。无骨骼肌丢失的体重丢失并不影响患者生存结局，与体重丢失相比，放疗后骨骼肌含量的减少更显著的增加了患者的死亡风险【19】。

　　放射线所致的骨质流失也是导致瘦体组织下降的重要因素之一，而这也与患者生活质量密切相关。在之前研究中，有研究者发现，小鼠接受2Gy的辐射剂量后，在3个月时测量骨小梁的结构和密度，结果表明，无论接受的是光子、质子还是重离子射线，都可观测到显著的骨小梁数量和容积减少，密度降低【20】。在临床实践中，我们也常常观测到放疗所致的骨质流失。在肢体软组织肉瘤的放疗中，有较大部分肢体接受了高剂量的射线照射，有研究表明，这部分患者发生骨折的风险显著增高，且其概率与接受照射的剂量、体积显著相关【21】。有研究表明，在接受盆腔大剂量放疗的患者中，发生骶骨不全骨折的概率高达47%，而骨折所导致的疼痛常被误认为肿瘤复发或转移，并未得到足够重视，严重影响了患者生活质量【22】。

　　既往研究中，无论是基础实验还是临床观察，都将放射线所致的骨质流失界定为晚期不良反应，然而，近年来有研究表明，与肌肉萎缩相似，放射线所致的骨质流失也可以在早期出现。美国学者研究了接受腹部放疗的小鼠模型。该研究中选取10～12周龄小鼠，给予单次0Gy、5Gy、10Gy、15Gy或20Gy大剂量照射，或3Gy一次，每日两次分割照射。在单次大剂量照射7天后即可观测到血清骨形成标志物的显著下降，在14天内即可诱导骨矿物质密度减少，而末次分割照射后10天左右也可观察到类似变化。骨矿物质密度减少与放疗模式和剂量显著相关，更常见于骨小梁丰富的长骨区域【23】，见图2。

图2、接受不同剂量单次照射股骨矿物密度改变

　　在小鼠长骨的放射模型中也发现，在肢体接受2Gy的辐射照射后1周，骨小梁体积在小鼠胫骨和腓骨分别下降了22%和14%。尽管在照射后1周时，破骨细胞数目并没有变化，但动态骨形成指数揭示了此时已有矿化骨表面减少，以及未矿化骨表面增加。对于颅骨而言，这一反应与放射剂量及时间显著相关，当辐射剂量增加至4Gy时，在48小时内，颅骨细胞就发生凋亡【24】。虽然目前关于放疗与急性骨质流失的相关报道较少，但从基础研究的结果中可以推断，患者在接受放疗时，早期即可出现不同程度的骨质丢失，这也导致了放疗期间瘦体组织的下降。

　　综上所述，相较于体重的下降，瘦体组织的减少更能敏感的反映出机体对于抗肿瘤治疗的耐受性，放射线可导致肌肉萎缩，骨质流失，从而导致瘦体组织减少，增加患者死亡风险，严重影响患者生活质量。由于放疗对肌肉、骨质的作用有部位及剂量特异性，在临床实践中对于长骨、重要肌肉等部位进行大剂量放疗时，应慎重考虑肌肉萎缩、骨质流失带来的相关不良后果，从而取得最佳的治疗获益比。

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