探索新的检测方式 —— CPP 的诊断与疗效监测

中枢性性早熟（CPP）：

由于下丘脑 - 垂体 - 性腺轴（HPGA）提前激活，而导致女孩 8 岁前、男孩 9 岁前出现内外生殖器官快速发育，第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病 ¹。

CPP 的诊断和疗效监测

诊断

促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验（GnRHST）是 CPP 的诊断金标准，也是鉴别 CPP 和外周性性早熟的重要依据 ^1，2。

作为诊断金标准，GnRHST 有其不可替代的优势，但考虑到实际临床应用的可操作性，临床工作者依然需要相对而言较为简便的方式，作为辅助诊断的参考。

疗效监测

促性腺激素释放激素类似物（GnRHa，如亮丙瑞林等）是 CPP 的标准治疗药物，对于治疗反应的监测包括每 3~6 个月评估患儿 Tanner 分期和生长速度、定期评估骨龄进展等，必要时需要借助静脉注射 GnRH 来进行疗效评估 ⁵。

探索：

尿促性腺激素检查是否可以替代 GnRHST？

随着激素检测技术的进步，加之尿液样本在收集和分析上相对而言更为方便、易耐受，也更适用于长期研究，研究者对通过尿液样本来评估人垂体功能的兴趣日益增加 ⁶。

多项研究评估了尿促性腺激素检测用于诊断儿童青春期状态的临床价值，期望探索出替代 GnRHST 的可靠方式，从而简化目前诊断和预后判断的程序 ³。

首次晨尿促性腺激素检测的临床意义

首次晨尿（FMV）样本可以避免夜间促性腺激素脉冲式分泌所带来的激素水平波动 ⁶。

FMV 尿黄体生成素（U-LH）可作为早期 CPP 诊断和筛查的可靠生物标志物 ³

多项研究证明，FMV 尿促性腺激素水平测定可用于评估 HPGA 功能，FMV U-LH、尿卵泡刺激素（U-FSH）及其比值，与基础及 GnRHST 后的血清促性腺激素水平显著相关，但是在筛查和诊断临界值上，及其预测 GnRHST 阳性的敏感性和特异性上，各研究之间有所差异 ^{3，4，5，7，8}。

表. FMV 尿促性腺激素水平

用于评估患儿性早熟状态的临界值

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另外，FMV U-LH 可随着年龄的增长和青春期的发育而增加，而且在青春期体征出现之前，便可以检测到 FMV U-LH ⁴。一项纳入了 274 例 5~17 岁儿童青少年的单中心研究结果显示，FMV尿促性腺激素对于临床青春期表现 Tanner 分期 1~2 期的孩子，预测青春期状态的价值甚至优于 GnRHST，而且在女孩中，这种优势更为明显 ⁷。

在 GnRHa 疗效监测方面，FMV 尿促性腺激素水平检测同样可以发挥作用

一项对中国国家儿童健康临床研究中心的 355 名 CPP 女孩进行的横断面研究结果显示，在 GnRHa 治疗 3 个月后，FMV U-LH 和 FMV U-FSH 水平相应下降。研究者认为 FMV U-LH 可作为评价临床治疗效果的有效指标 ³。

FMV 尿促性腺激素水平检测或可鉴别慢进展性性早熟（SP-PP）和快进展性性早熟（RP-PP）⁹

在性早熟的孩子中，SP-PP 的孩子生长速度可减慢到正常年龄，骨骼成熟度的进展也与实际年龄相一致，几乎不会损害最终身高。准确辨别 RP-PP 和 SP-PP 这两类患儿，可避免 SP-PP 的孩子过度治疗 ⁹。

一项纳入了 62 例患儿的研究结果显示，与 SP-PP 患者相比，RP-PP 患儿的 FMV LH：FSH 比值和 FMV U-LH 水平更高，根据受试者工作特征曲线（ROC）分析，取 FMV U-LH 临界值为 1.16 IU/L 时，这两类患者的灵敏度（83%）、阳性预测值（65%）和阴性预测值（88%）较为理想，特异性可达 72% ⁹。

随机尿促性腺激素检测的临床意义

虽然相比 GnRHST，尿液的取样已然方便了许多，但门诊 FMV 尿液取样依然很不方便 ⁶。

为了确定测定单次随机尿液样本中的促性腺激素浓度是否可以辅助诊断 CPP 和监测患有 CPP 的女孩对 GnRHa 治疗的反应的初步筛查，有研究者进行了相应的临床试验。

一项纳入了 65 例患儿（其中 25 例为男孩）的研究发现，矫正肌酐排泄后的尿黄体生成素（uLH）水平与基础血清LH（sLH）水平之间，尿卵泡刺激素（uFSH）水平与基础血清 FSH（sFSH）之间有很强的相关性（p 值皆 ＜ 0.001）。而在 41 例接受 GnRH 刺激试验的患者中，预测 GnRHST 阳性的最佳 uLH 临界值为 0.05 IU/mmol，此临界值下，敏感性为 86%，特异性为 71%，阳性预测值为 93% ¹⁰。

该研究中，接受 GnRHa 治疗的 CPP 患儿，经治疗后的中位 uLH 为 0.02 IU/mmol，显著低于青春期男孩（p 值 = 0.002）和女孩（p 值 < 0.001）的参考范围 ¹⁰。

一项纳入了 55 例患儿的单中心研究对CPP和乳房过早发育（PT）患者的尿促性腺激素浓度与血清促性腺激素基础浓度及峰值浓度进行了比较。结果显示，uLH 浓度与 sLH 浓度呈正相关（r = 0.660，P < 0.001），经 ROC 分析显示，uLH 浓度 0.725 IU/L 是 GnRHST 阳性的显著临界值，且在 GnRHa 治疗期间 uLH 和 uFSH 浓度显著下降 ⁶。

研究者认为，随机尿促性腺激素可反应血清促性腺激素浓度，可能是评估青春期进展的一种可靠的无创方法，并且通过尿促性腺激素的检测，可对 HPGA 的抑制程度进一步了解，或可以获取更多更为充分的治疗信息，并制定出更为个性化的治疗方案 ¹⁰。

尿促性腺激素的检测，

是否需要对尿液样本进行调整？

有研究人员在进行尿促性腺激素水平的检测时，会对尿液样本进行调整，如矫正肌酐 ¹⁰。但也有研究者抱有不同的观点，认为此类操作可能导致对尿 LH 和尿 FSH 水平的错误估计 ⁶。另还有研究者调整了尿样本的渗透压，但也没有发现结果上的改变 ⁴。

尽管国内外多项临床研究的结果表明，FMV 或随机尿促性腺激素水平可用于评估 HPGA 的功能，在辅助诊断 CPP 和监测 GnRHa 的疗效上具有一定的临床价值。但目前尚无统一的临界值进行参考，在操作流程上也尚无统一标准，在实际临床工作中，尚需医师结合患儿个体情况，进行综合考量，酌情参考，给予更为个性化的诊疗方案。

参考文献（上下滑动查看）

1. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.

2. 中华预防医学会妇女保健分会青春期学组.女性性早熟的诊治共识[J].中国妇幼健康研究,2018,29(2):135-138.

3. Zhan S, Huang K, Wu W, et al. The Use of Morning Urinary Gonadotropins and Sexual Hormones in the Management of Early Puberty in Chinese Girls. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jun 23:dgab448.

4. Kolby N, Busch AS, Aksglaede L, et al. Nocturnal Urinary Excretion of FSH and LH in Children and Adolescents With Normal and Early Puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Oct 1;102(10):3830-3838.

5. Yüce Ö, Bideci A, Çelik N, et al. Diagnostic value of urinary luteinizing hormone levels in the monitoring of precocious puberty treatment. Arch Endocrinol Metab. 2020 Apr;64(2):121-127.

6. Lee SY, Kim JM, Kim YM, Lim HH. Single random measurement of urinary gonadotropin concentration for screening and monitoring of girls with central precocious puberty. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2021 May 12.

7. Demir A, Voutilainen R, Stenman UH, et al. First Morning Voided Urinary Gonadotropin Measurements as an Alternative to the GnRH Test. Horm Res Paediatr. 2016;85(5):301-8.

8. Shim YS, An SH, Lee HJ, et al. Random urinary gonadotropins as a useful initial test for girls with central precocious puberty. Endocr J. 2019 Oct 28;66(10):891-903.

9. Zung A, Burundukov E, Ulman M, et al. The diagnostic value of first-voided urinary LH compared with GNRH-stimulated gonadotropins in differentiating slowly progressive from rapidly progressive precocious puberty in girls. Eur J Endocrinol. 2014 Apr 10;170(5):749-58.

10. Lucaccioni L, McNeilly J, Mason A, et al. The measurement of urinary gonadotropins for assessment and management of pubertal disorder. Hormones (Athens). 2016 Jul;15(3):377-384.

审批码：VV-MEDMAT-49806

审核日期：2021/8

内容审核：张海燕、冯依璠

题图：武田

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