神经综述：脑卒中后吞咽困难的研究进展
吞咽困难是脑卒中常见并发症之一，其发病率为51％-78％。 多数脑卒中患者吞咽功能障碍7d内可恢复，然而，11％-13％的患者可能经历大于6个月的持续性吞咽困难。吞咽困难对脑卒中患者的预后及生存质量有深远影响，例如产生脱水、营养障碍、肺炎等。目前虽有大量对脑卒中后吞咽困难的相关研究，但较少涉及脑卒中后患者吞咽困难的偏侧性、代谢及诊疗等方面。本文将对脑卒中后吞咽困难上述研究方面进行综述，分析该并发症的研究现状及面临问题，以期为脑卒中后吞咽困难的进一步研究提供方向。
1吞咽功能与单侧优势半球支配
传统观点认为脑干或双侧皮质延髓束损害可产生吞咽困难。然而，近些年来研究表明，单侧大脑半球脑卒中也可产生吞咽困难。Hamdy等研究认为，部分患者可能存在单侧半球的优势支配现象。之后有研究发现，吞咽功能受累多见于大脑前部和脑室周围白质区域损害，并且中央沟前部损害更易出现吞咽功能障碍。若损害单侧的中央前回下部，可能导致吞咽功能的严重障碍。也有研究表明，相比于右侧大脑半球病灶，左侧侧脑室周围白质受累更易破坏吞咽功能。 Seta等对吞咽功能的优势侧与性别的关系进行分析，发现二者并无联系。 吞咽功能优势侧整体更多见于左侧大脑半球，但男性在左侧吞咽功能的优势侧百分比随年龄可逐渐增加。还有研究描述，很多长期吞咽困难患者，多为左侧大脑半球病灶，与功能性MRI研究一致，提示左侧脑半球支配皮质吞咽功能。可是，Khedr等研究表明大脑半球卒中患者的食管肌肉功能也由双侧大脑半球支配，并发现相比于大脑半球卒中受累侧，刺激非受累脑半球可更广泛激活患者的皮质兴奋区域。这个发现表明吞咽困难和脑卒中偏侧受累可能没有关系。且另一项研究根据脑内病灶不同，研究脑卒中后病灶位置和吞咽功能的偏侧性是否有关，研究结果最终表明脑部病灶位置或病灶受累的大脑半球侧，和相关的运动能力减退均与吞咽功能的偏侧性无关。
吞咽功能的偏侧性问题虽已被研究，但其存在与否仍处于争论中，并且具体机制不明。尽管脑卒中能导致吞咽困难症状，但很难总结出脑卒中后吞咽功能的优势侧现象。吞咽功能的优势侧支配，需要通过大量样本的进一步研究。
2吞咽困难对脑卒中患者营养和水代谢的影响
2.1 营养代谢 营养状态是脑血管病患者亚急性期和恢复期的重要因素。营养障碍增加疾病的严重性、致死性。有研究指出，阻止脑卒中患者体质量丢失的营养支持，有助于增加患者手部握力，提高患者生活质量。Nii等研究营养状态和能量摄入的改变，与脑血管病后日常行为活动在康复阶段的联系。研究表明，康复期脑血管病患者营养状态的提高与患者日常生活能力的提高密切相关。并且Zhang等研究发现，院内新发营养障碍可以预测3个月后营养水平。严密监测营养状态，特别是有可能营养不良者，可能对提高患者的预后有重要意义。总之，目前研究显示营养水平的提高与脑血管病患者的恢复期相关。从临床角度，进一步加大营养治疗，会产生更好的临床效果。
2.2 水代谢 一项研究显示，住院第1周相比于脑卒中不伴吞咽困难患者，吞咽困难患者更易出现脱水，而不是营养不良。脱水与多种脑卒中后并发症相关。目前，针对怎样的辅助性液体应用于脑卒中伴吞咽困难患者缺乏指南。Best等研究强调，有胃管伴脱水的患者通过静脉补液比鼻管补液更好。尽管在成年人更偏爱用静脉补液，但是Rouhani等研究证据表明，通过胃管和通过静脉在补液方面的有效性相似，二者均可轻度调整脱水。Crary等通过尿素氮/肌酐（BUN/Cr）值作为评价水代谢指标，调查急性脑卒中伴吞咽困难患者对水代谢影响发现，急性脑卒中伴吞咽困难患者比不伴吞咽困难患者BUN/Cr值高，伴吞咽困难者的BUN/Cr值增高与更多禁食天数、鼻饲天数和胃肠外营养天数有关，与经口进食或利尿剂天数无关。固体饮食或黏稠液体可导致BUN/Cr值显著增高。整体来说，改进的饮食和液体可能增加水代谢异常的风险。虽目前临床已常用鼻胃管改善水代谢，但维持胃管补液仍面临挑战，何种液体、多大量、持续多长时间对患者水代谢水平均至关重要。进一步研究需要明确胃管补液的确切实践性。
3吞咽困难筛选
临床上已普遍认识到吞咽功能筛选的重要性，但是在对卒中后吞咽功能筛选方式和评估办法未达成一致性。吞咽功能可通过器械检查进行评估，包括电视X线透视吞咽功能检查，电子喉镜吞咽功能检查和测压法，临床吞咽评估或饮食评估工具（ETA-10）。
3.1 器械检查评估 X线透视吞咽功能检查被认为是吞咽功能评估的金标准，但缺点是检查时间短，不能对咽部收缩力进行定量分析。电子喉镜吞咽功能检查是通过鼻部进入口咽部的弹性内窥镜检查，可观察到吞咽时表现，观察是否有渗透或误吸。缺点是观察口咽部活动的不全面，包括咽部咽下阶段，舌底部推进等。Knigge等研究描述相比较于电子喉镜吞咽功能检查，测压法有更好的可测量性和可定量性，但存在大量主观性。Peladeau-Pigeon等进行提高图片分辨率的研究，使高分辨率测压法与X线透视吞咽功能检查相结合，这为吞咽功能检查角度提供新视野。
3.2 临床吞咽评估 床旁筛选工具常被应用于识别可能或已有吞咽困难的患者。Poorjavad等对已应用的床旁评估工具进行分析，发现只有4种高质量筛选方式适合脑卒中后吞咽困难患者。这些筛选方式包括口咽部和临床的吞咽功能检查、床旁误吸测试、多伦多床旁吞咽功能筛选测试，和Gugging吞咽功能评估表。该研究未表明哪一种评估方式更好，也未述何时最适合在临床应用。然而，Gugging吞咽功能评估表作为普遍认可的吞咽功能筛选评估方式，尤其对脑卒中后吞咽困难患者，对误吸预测危险性有100％的敏感性和69％的特异性，其缺点在于低特异性和对检查者的依赖性。虽然它是一种简单易行的床边吞咽功能评价工具，但该方法目前国内应用及报道较少。国内脑卒中最常用于吞咽功能评估的筛选方法是饮水试验，但这个评估方式也存在问题。此方法略显粗略，因为吞咽困难患者相对更易吸入液体，并且部分患者由于没有保护性反射，可遭受误吸，出现清嗓，流口水，声音改变症状。
3.3 饮食评估工具（ETA-10） Cheney等进行一项关于吞咽功能筛选工具的研究发现，饮食评估工具（ETA-10）这种评估方法的有效性和实用性，证明它与渗透-误吸评分相关，评估误吸的敏感性为71％，特异性为53％。
吞咽功能筛选的目的是用来协助吞咽困难的诊疗及评估预后，应综合多方面考虑，每种评估方式各有优缺点，简单的吞咽困难筛选并不能取代专业人士在吞咽困难评估方面的专业见识 。
4吞咽困难的治疗
当前治疗脑卒中后吞咽困难方法包括饮食调整、姿势训练、吞咽练习、口部或喉部刺激、神经肌肉电刺激、非侵入性经颅电刺激、肉毒毒素注射等。目前最流行的是对神经肌肉电刺激疗法（NMES）和非侵入性脑刺激（NIBS）和新型治疗方法的研究。
4.1 NMES NMES通过加强肌肉组织进行康复治疗，近年用来研究吞咽功能的治疗。目前常用2种神经肌肉电刺激治疗仪——VitalStim和eSwallow。Terré等研究结果表明，神经肌肉电刺激缩短恢复时间和显著增加急性口咽部吞咽功能，与之前研究一致，提示一方面可能使用电刺激提高吞咽的生物力学；另一方面，对皮质或皮质下的感觉反馈可能有助于吞咽功能的恢复。这种技术被广泛接受且无副作用，但没有NMES对吞咽功能的长期分析研究。
4.2 NIBS NIBS涉及重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）。rTMS应用频率使目的皮质区域神经元去极化。tDCS是使用微弱电流来增强或抑制神经元兴奋性。Lee等将亚急性脑卒中伴吞咽困难24个患者，根据rTMS刺激部位不同分为组A、组B，这2组分别从舌骨上肌、拇短展肌进行的rTMS，2组均产生脑部皮质运动诱发电位。结果发现2组的rTMS均影响吞咽过程，说明尽管拇短展肌和颌下肌肉皮质表现不同，但拇短展肌进行rTMS后也可显示吞咽功能进步。这可能与脑卒中患者恢复期或脑白质内部联系性有关，并且表明相比于对拇短展肌进行的rTMS，在舌骨上肌进行的rTMS吞咽功能进步更大。总之，通过rTMS刺激特定区域，才能最大程度获益。Zhao等根据rTMS对舌骨上肌的运动反应将大脑半球分为优势侧和弱势侧，进而研究tDCS的刺激部位不同是否产生不同影响，结果发现tDCS对优势和弱势两侧舌骨上肌皮质的双侧可塑性均有反应，但tDCS刺激优势侧可能增加脑部病变同侧颏下的运动皮质兴奋性，而刺激弱势侧脑半球，不仅增加病变同侧而且增加病变对侧的皮质兴奋性。该发现证明了tDCS调节舌骨下肌肉的运动反应，且表明了神经元的可塑性与刺激部位有关，这为将来研究提供方向。然而Pisegna等通过Meta分析对NIBS增加吞咽功能进行研究，认为NIBS治疗目前不能应用于临床。由于虽反复或累计作用看起来优于单次效果，但没有明确证据表明 NIBS可长期应用于吞咽困难患者。虽没有研究表明这种干预结果有负面影响，但是安全方面有待于验证。将来应集中对哪侧脑半球可产生更好的治疗效果及对持续时间、安全等方面进行研究。
4.3 新型治疗方法 近年来对脑卒中后吞咽困难的治疗也有新方向，但外科治疗脑卒中后吞咽困难的研究有限。Alfonsi等研究通过EMG选择合适患者，将肉毒毒素注射入患者的环咽肌肉，34个患者中50％患者在注入肉毒毒素2月后吞咽程度显著提高。Yabunaka等对脑卒中后有严重喉部吞咽困难32个患者使用视频透视球囊扩张进行研究发现，10个患者在进行扩张后可开始进行口部摄入。Belafsky等的研究也提出更加深远和创新性理念，他们将吸痰管在模型上的咽食管段逆行放置，发现在咽食管段吸入数明显减少，但并未对患者进行此研究。还有一篇自体肌肉干细胞进行舌部无力治疗的研究，自体肌肉干细胞被注入去神经的羊的舌部模型，在注射2个月后，舌部张力通过评估有所增加。总之，吞咽困难治疗的研究持续发展，将来研究应着重于证据，及如何有效的治疗。
5小结与展望
脑卒中后吞咽困难涉及多个方面，需要各方面的问题进行综合分析，才能为患者提供最佳的治疗方案。吞咽功能是否存在单侧优势半球支配，仍不能确定，还需要进一步研究。在营养和水代谢水平方面，营养水平的提高与脑血管病患者的恢复程度相关，即加大营养治疗，临床效果会更加显著。鼻胃管可改善吞咽困难患者的水代谢，但维持胃管补液仍面临多方面挑战，何种液体的使用，液体量的多少，持续多长时间，还需要通过临床实践进一步明确。在吞咽功能筛选方面，每种评估方式各有优缺点，应将筛选评估方式与专业人士评估方面的专业见识相结合，综合多方面考虑，才能更有效的指导临床。在吞咽困难治疗方面，NMES和NIBS可明显改善患者吞咽功能，但缺乏长远观察疗效。还有对新型治疗的研究，也为吞咽功能障碍患者的治疗提供新的方向，给予患者新的希望。总之，脑卒中后吞咽困难的研究已取得很大进展，随着新技术及新认识的逐步提高，研究方法的逐步完善，脑卒中后吞咽困难患者的诊断及治疗会取得更大进步，患者将有希望获得更好的预后。
临床神经病学杂志 2016年10月第29卷第5期
作者：尹昕 梁庆成（哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科）
