KO外,又一免疫单药挑战肺癌一线,生存时间展现获益趋势

近年来免疫治疗地位虽然不断攀升,但是在非小细胞肺癌一线的脚跟仍站立不稳。而免疫联合化疗虽获得多项成就,不过对患者的经济及身体要求较高,临床使用受限制,我们还是寄望于免疫单药能有所开拓。目前除了K药在PDL1≥50%患者取得获益优势外,今年的ELCC报出了另一免疫PDL1单抗Durvalumab(Imfinzi,I药)单药在MYSTIC研究中肺癌一线数据,获得生存获益趋势。以下给大家细讲I药在NSCLC的亮眼表现。

MYSTIC研究:I药挑战一线

1. I药vs化疗,PDL1≥25%人群生存期延长3.4个月,获益见于多个亚组

MYSTIC研究为国际多中心3期的试验,纳入EGFR/ALK阴性的初治晚期NSCLC患者,分为三组。其中两组为I药20mg/kg q4w对比含铂双药化疗。研究按照PDL1表达TC<25%及≥25%进行分层分析。

按PDL1≥25%分层,I药及化疗组分别有163例及162例。两组各极限情况均衡,其中亚裔的患者各占了36.2%及29%,因此该试验的后续结果亦可作为亚洲人的用药参考。

结果显示,在PDL1≥25人群中,I药组的中位OS(总生存期)延长了3.4个月,为16.3 vs 12.9个月,I药单药一线治疗NSCLC展现了获益趋势,但无显著性差异(P=0.036>0.01)。

亚组分析发现,按年龄、体能ECOG评分及病理分层时,I药单药的生存期获得显著延长,疗效胜于化疗。

①按年龄分层,岁数≥65的患者,I药组的中位OS较化疗组明显延长,为16.4 vs 13.0个月。2年生存率方面,I药组比化疗组提高了21.1%,为39.1% vs 18.0%。

②按病理类型分层,I药在非鳞癌的中位OS较化疗延长了5.8个月。两组在非鳞癌的2年OS率分别为I药42.4% vs 25.1%。

③按体能评分(ECOG)分层,PS 0的患者用I药得到OS获益,相比化疗延长了整整10个月,为26.3 vs 16.3个月。两组的2年OS率为54.1% vs 26.6%。数据也印证了免疫治疗对体能好的患者疗效更佳,体质是个硬条件,所以要用免疫治疗还是得趁早,切勿等到多线治疗失败时体质差了才用。

④对两组患者的有效率进行长时间跟踪,发现在12/9个月后I药在各个亚组(年龄、病历、体能评分及肿瘤相关免疫细胞的PDL1表达)中的疗效持续时间都明显优于化疗组,超过半数患者的疗效可以维持超过1年,说明I药一旦有效,疗效便能持久长存。

虽说I药在多个亚组中的OS有明显获益,但在PDL1≥25%的总体人群OS无明显延长,不是说免疫对长生存获益有优势吗?怎么OS延长还不明显?这次ELCC会上专家们也完美的解答了这个问题,给出校准后的I药OS,成功将化疗组OS甩在后头。没错!不是I药没获益,只是混杂因素干扰了结果,以下细说。

2. MYSTIC再分析结果:P<0.01,I药的中位OS与化疗拉开了差距

OS结果容易受到许多复杂因素的影响,为了探索I药 vs 化疗的真正结果,必须尽可能将各因素进行校正。首先,我们看看患者的后续治疗情况。在PDL1≥25%人群中,I药组及化疗组分别有136例及152例因进展而接受了后线治疗。

专家分析,两组的OS结果主要是受到了后线治疗方案的影响。果不其然,化疗组患者在治疗进展后,绝大部分(67%)都接受了免疫治疗,继而也有机会从免疫治疗中获益。

进一步分析后续治疗中的不同线数,化疗组有一半患者2线接受了免疫治疗,其中使用最多的是nivolumab(O药)。因此,实际上OS分析并不是I药单纯对比化疗那么简单,当中也穿插了PD1——O药的生存获益。

采用two-stage model(IPCW和RPSFT)对后续免疫治疗的影响进行校对后,I药终于能公平的与化疗进行比较。结果显示I药vs化疗的中位OS从校对前的16.3m vs 12.9m拉开到16.2m vs 11.5m,HR由0.76变为0.66,P值也从0.036降到0.002,I药OS明显优于化疗。

本次结果告诉我们,对于PDL1≥25%患者,无论是一线的I药OS获益或是化疗组后线用O药免疫治疗,都提示免疫治疗有着长生存获益的优势。

3. 按TMB分层:免疫双药I药+treme取得显著获益

免疫预测指标并非PDL1表达一种,还有近年来兴起的TMB(肿瘤突变负荷)。这两种预测指标相互独立,并无相关性。

在2019AACR会上,报道了MYSTIC研究的另一组:I药+tremelimumab(CTLA4单抗)vs化疗的结果,以血液及组织TMB(bTMB及tTMB)进行分层分析,都取得了满意的结果。

①tTMB≥10的患者生存期延长,是有效的预测指标

tTMB使用FoundationOne的NGS平台进行测试。进行tTMB检测的患者占了总研究人群(ITT)的41%,这些患者与ITT人群的中位OS无显著差异。

按tTMB≥10mut/Mb及<10mut/Mb分层组间比较分析:tTMB≥10的患者用I药及I药+treme的中位OS都优于化疗组(18.6m vs 16.6m vs 11.9m),而tTMB<10的OS无差异。

组内比较:I药组内tTMB≥10患者的中位OS比tTMB<10患者延长了8.5m(18.6m vs10.1m),I药+treme组tTMB≥10的患者OS也延长了一倍(16.6m vs 8.4m),而化疗组OS按tTMB分层无获益。

无论是组内或组间的结果,都说明tTMB对患者OS的预测起到关键作用,高tTMB为良性标志物,该人群用I药或I药+treme都成功延长OS。不过分析的样本量较小,反观研究中对更多患者的bTMB进行了检测,那么bTMB是否有同样预测作用?以下看看。

②bTMB高的患者生存获益可加倍,是有效且方便的预测指标。

bTMB评估用包含500基因panel的GuardantOMNI测序平台,一共检测了ITT人群72.4%(809例)的患者。

对352例(ITT的32%)患者的tTMB及bTMB进行相关性分析,Spearman及Pearson相关系数分别为0.6及0.7,两者相关性较强,且为正相关。

进行bTMB检测的患者与ITT人群的中位OS无显著差异。

将bTMB按4、8、12、16及20进行分层。

与化疗组相比,I药+treme组的OS在bTMB高表达患者具有明显获益,并且随着bTMB表达升高,OS获益越多。基于bTMB≥20mut/Mb患者取得明显获益,研究以该分层对OS进行进一步分析。

按bTMB≥20mut/Mb及<20mut/Mb分层组间对比:bTMB≥10的患者用I药+treme的中位OS明显优于I药组及化疗组(21.9m vs 12.6m vs 10.0m),而bTMB<20的OS无差异。

组内比较:I药+T药组内bTMB≥20患者的中位OS比bTMB<20患者延长了超过一倍(21.9m vs 8.5m),而化疗组OS按bTMB分层无获益。

另外,研究对PDL1表达及bTMB表达进行了相关性分析,发现两者r值非常低,无相关性。PDL1表达及bTMB为两个独立的生物标志物,临床免疫收益人群获得双指标眷顾,受益患者人数扩大。

研究得出,随着bTMB水平升高,I药+treme的OS获益也得到提升。以bTMB≥20为临界,与化疗相比, I药+treme组的OS得到明显延长,提示treme在这些人群中具有增效作用。I药+treme组的PFS及ORR也明显优于化疗(PFS风险比0.53,ORR为48.4% vs 21.4%),亦说明双免疫的增效作用。

4. 免疫治疗安全性更佳

MYSTIC研究安全性分析,三组患者中,化疗组出现≥3级AE的频率高于I药及I药+treme组,为33.8% vs 14.9% vs 22.9%,说明免疫治疗低毒长效,临床耐受性比传统化疗更具有优势。

除了在MYSTIC研究中将I药用于肺癌一线,其实I药在后线治疗也有不少的结果,为多线治疗失败的患者提供挽救治疗方案,以下细说。

三线有效率30%,I药后线治疗结果喜人

1. I药单药后线治疗

①Study1108研究:

该试验为I/II期多中心临床试验,纳入304例 初治/经治晚期NSCLC患者,使用I药单药治疗,共12个月。其中269例进行了PDL1检测。

ORR:PDL1阳性(≥25%)患者的ORR为24.3%,阴性为5.6%。亚组分析,PDL1阳性患者一线治疗的ORR为29%,阴性为11%;二线的PDL1阳性ORR为26%,阴性为4%;≥三线治疗的PDL1高表达ORR为22%,阴性为6%。结果说明对于PDL1阳性患者,就算是治疗线数超过三线,仍然可以获益。

OS:对于三线及以上治疗的患者,PDL1阳性的中位OS比阴性的更长(13.0m vs 7.1m),12个月OS率也更高(51.1% vs 36.8%)。

对于PDL1阳性患者,就算是既往治疗线数≥3个,I药单药仍能让患者获益。

②ATLANTIC研究:

该试验是II期开放性研究,纳入444例至少两次既往治疗后进展的晚期NSCLC患者,使用I药单药作为≥三线治疗方案。分为3个队列:队列一EGFR/ALK阳性,PDL1≥25%;队列二EGFR/ALK阴性,PDL1≥25%/低表达;队列三EGFR/ALK阴性,PDL1≥90%。

ORR:队列一的ORR为12.2%,队列二的PDL1阳性的ORR为16.4%(阴性为7.5%),队列三的ORR为30.9%。PDL1表达是影响疗效的关键因素。就算对于EGFR/ALK突变患者,PDL1阳性的≥三线ORR仍然可以达到12.2%,这数据对于EGFR/ALK+三线治疗已经算是比较不错了。

PFS:在EGFR-/ALK-的患者中(队列2和3), PDL1高表达(≥25%或≥90%)患者的中位PFS长于PD-L1低表达或不表达的患者;但在EGFR+/ALK+的患者中(队列1),没有观察到这一现象。

OS:无论患者EGFR/ALK状态,PD-L1高表达(≥25%或≥90%)患者的中位OS长于PD-L1低表达或不表达的患者;其中队列3中患者的中位OS尚未达到。

该试验中提示PDL1表达越高、获益越大,另也首次提示了EGFR/ALK阳性的PDL1阳性患者也可以在三线治疗取的一定的获益。

2. I药联合treme后线治疗

①ARCTIC研究:

该III期多中心研究展示了I药+treme在NSCLC后线(≥2线)治疗的相关数据,排除EGFR/ALK突变。分为子研究A(PDL1≥25%)——评估I药单药治疗 vs 标准治疗(SoC) ;子研究B——I药+treme vs I药 vs treme vs SoC。

子研究A:I药及标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月,中位PFS分别为3.8个月和2.2个月,ORR方面,I药和Soc组分别为35.5%和12.5%。在后线治疗中,对于PDL1≥25%的患者,I药的各方面获益都优于标准治疗。

子研究B:I药和treme及SoC 组的中位OS分别为11.5 个月和8.7个月。中位PFS分别为3.5个月。ORR分别为14.9%和6.8%。

综上所述,在三线及以上的晚期NSCLC治疗中,与SoC相比Durvalumab单药治疗可以为PD-L1表达≥25%患者带来显著OS获益。Durvalumab联合Tremelimumab治疗在PD-L1表达<25%患者中对比SoC,观察到了OS和PFS的获益趋势,但不良反应较重。

②ABOUND.2L研究:

该试验是一项针对进展期NSCLC患者2/3线治疗的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究,主要分析白蛋白结合型紫杉醇联合I药的疗效和安全性。共入组了79例患者。

结果显示,中位PFS为4.5(3.4-5.8)个月,ORR为27%(1例CR),DCR达到71%,中位OS(7.3-NE)还未达到。研究发现,白蛋白紫杉醇联合I药后线治疗NSCLC有效、安全性可控,有临床使用意义。

③Study006研究:

该Ib期试验用I药+treme二线治疗晚期NSCLC患者。

结果显示总体ORR为18.8%,PDL1≥25%的ORR为35.1%,PFS为7.1m(低表达人群为11.8%),12个月OS率为71.6%(低表达人群为47.3%)。

除了以上晚期NSCLC的众多数据,I药还有最经典的PACIFIC研究,目前已经获得FDA批准用于III期不可切除的NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。

PACIFIC研究:

NSCLC首个免疫获批巩固治疗

PACIFIC研究是针对局部晚期不可切除的III期NSCLC患者放化疗(CRT)后I药的III期,随机,双盲,多中心,全球研究。

结果显示,接受I药巩固治疗组PFS达到16.8个月,安慰剂组仅5.6个月,延长了11.2个月!

PFS亚组分析,无论患者PD-L1表达高低,I药疗效都比安慰剂组要好;不吸烟患者比吸烟患者有更好的疗效;对于EGFR阳性突变的患者,I药的疗效没有EGFR野生型患者好。

ORR:I药组为28.4%,安慰剂组是16%。

TTDM(发生远处转移时间):I药组是23.2 个月,安慰剂组是14.6个月。

生存期: I药组的中位OS明显比安慰剂组更长(未达到 vs 28.7个月,P=0.0025),并且在各亚组都有优势。I药的24个月OS率比安慰剂组高了10.7%(66.3% vs55.6%,P=0.005)。

另外,I药组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍(28.3个月vs16.2个月。新病灶的发生率为I药22.5% vs 安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率,I药组比安慰剂低(6.3% vs 11.8%),I药明显降低了长期高风险转移灶的发生。另外,durvalumab出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长(28.3个月vs17.1个月)。

个案展示:

一68岁男性吸烟患者,于2018年确诊为局部晚期(III期)鳞状NSCLC。由于患者纵膈淋巴结浸润,无法手术,故用同步放化疗治疗(60Gy+依托泊苷+顺铂)4周后,用I药巩固治疗,5个月后出现完全缓解CR。

参考文献:

1.2019 ELCC abstract:LBA4 – EFFECT OF POST-STUDY IMMUNOTHERAPY ON OVERALL SURVIVAL OUTCOME IN PATIENTS WITH METASTATIC NSCLC TREATED WITH FIRST-LINE DURVALUMAB VS CHEMOTHERAPY IN THE PHASE 3 MYSTIC STUDY

2. 2019 ELCC abstract:LBA3 – EFFICACY AND SAFETY OF FIRST-LINE DURVALUMAB ±

TREMELIMUMAB VS PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY BASED ON CLINICAL CHARACTERISTICS IN PATIENTS WITH METASTATIC NSCLC: RESULTS FROM MYSTIC

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