双靶联合有效率50%，铂敏感复发卵巢癌治疗将进入“无化疗”时代

铂敏感复发卵巢癌，目前的治疗方案是能手术的尽量手术，手术后首选铂类为基础的联合化疗±贝伐珠单抗。但大多数患者都会经历多次复发，对于大部分铂敏感复发的患者，铂类是有效的，但毒副作用也比较重。近年来，PARP抑制剂在卵巢癌中取得了很好的效果，临床前研究提示PARP抑制剂和贝伐珠单抗联合可以增加疗效，联合治疗策略或许能为更多卵巢癌患者带来生存获益。由此，研究者发起一项AVANOVA研究，探讨PARP抑制剂联合贝伐珠单抗的治疗策略能否成为替代铂类化疗的最终治疗方案。

Ⅰ期试验设计，确定Ⅱ期推荐剂量

AVANOVA 1 (NCT02354131)是一项I/II期研究，一项单臂的传统3+3剂量递增研究，评估尼拉帕利和贝伐单抗的联合治疗对铂敏感复发卵巢癌的安全性和耐受性。所有患者必须接受过含铂治疗，铂类化疗线数没有上限，但只允许接受过一种非铂药物治疗。

AVANOVA 1 共纳入12例卵巢癌患者，中位年龄为63.5岁。3例患者Ⅳ期，5例患者ⅢC期。中位治疗线数为1。入组患者接受每3周的贝伐珠单抗15mg/kg IV联合100mg尼拉帕利或200mg尼拉帕利或300mg尼拉帕利，分为三组。

在第1周期中，尼拉帕利100mg和200mg剂量组没有剂量限制性毒性。尼拉帕利300mg组中1例患者出现4级血小板减少，因此队列扩大到6例患者。除这例患者治疗中断外，没有患者尼拉帕利的剂量减少。由于没有达到MTD（最大耐受剂量），推荐的Ⅱ期试验剂量为尼拉帕利300mg qd联合每3周的贝伐珠单抗15mg/kg IV。

结果显示初步活性，ORR为50%

研究结果显示，12例患者中，1例患者完全缓解，5例患者部分缓解，5例患者病情稳定，ORR为50%。截止至2018年12月1日，中位PFS为11.6月，中位OS为25.3月。

安全性上，100mg组和200mg组均不需要减少剂量或中断治疗，300mg组的3例患者将尼拉帕利剂量减少。至研究截止时，1例患者继续治疗，11例患者停止治疗，包括：9例患者疾病进展，1例患者出现与治疗无关的胰腺炎，1例患者长期存在的1级疲乏、头痛和恶心。

总 结

AVANOVA的I期剂量递增队列确定了尼拉帕利 300mg/天、贝伐单抗15mg/kg/3周的联合方案作为Ⅱ期试验的推荐剂量。不良反应是可预测和可控制的，主要为3级高血压（42%）和贫血（25%），低级别的高血压、疲乏和恶心。尼拉帕利联合贝伐单抗在未被选择的卵巢癌患者中显示初步的活性，包括有效率为50%，中位PFS为11.6月。

基于AVANOVAⅠ期令人鼓舞的结果，AVANOVAⅡ期试验比较尼拉帕利和尼拉帕利联合贝伐单抗的结果已在2019ASCO公布。联合治疗组比尼拉帕利组，提高ORR60%：27%，提高PFS：11.9:5.5个月，且无论患者有无HRD基因、BRCA基因的突变、无论化疗间歇期多长，联合组的优势始终保持。尤其是针对BRCA野生型患者，BRCA野生型患者从尼拉帕利+贝伐珠单抗中获益更为明显。因为临床上超过75%的患者均为BRCA野生型患者，这一研究结果鼓舞人心，可能为这些患者带来新的治疗选择。

临床研究显示，免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂或者和抗血管生成药物联合应用就算不能产生协同效应，也至少能够使疗效叠加。因此研究者计划开展一项III期临床试验AVANOVA-Triplet。这项试验分为三组，第一组是现行的标准化疗方案，第二组是尼拉帕利联合贝伐单抗，第三组是联合尼拉帕利、贝伐珠单抗和TSR-042（一种PD-1抑制剂）。预计年底启动。

参考文献：

A phase I study of the PARP inhibitor niraparib in combination with bevacizumab in platinum‑sensitive epithelial ovarian cancer:NSGO AVANOVA1/ENGOT‑OV24