自然子刊的首次重大发现：在多癌肿中证实TMB可预测免疫治疗效果！
今天，癌症免疫治疗又迎来新的突破。由纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的大牛科学家Luc G. T. Morris、Timothy A. Chan和David B. Solit主导的研究，分析了7033名癌症患者涉及10个癌种的数据，证实肿瘤突变负荷（TMB）高与接受免疫治疗患者更好的总体存活率相关。这也是迄今为止规模最大的TMB预测免疫治疗效果的研究。
这是科学家首次在多癌种中证实，TMB高的患者总体生存率也更高。他们同时还发现，用来预测癌症治疗效果的那个TMB值，在不同的癌种中其实是不一样。这也就意味着，可能不存在一个适用于所有癌种的TMB固定值。这项研究于当地时间1月14日发表在《自然·遗传学》杂志，论文题为“Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types”。
研究背景
长期以来，研究人员一直在寻找方法筛选最有可能对免疫疗法产生反应的人群，并让其他患者免受治疗副作用的影响。但是人体的免疫系统是非常复杂的，事实证明我们很难确定是什么原因使得一个肿瘤更易被治疗，而另一个肿瘤则可以“毫发无损”地逃脱。“药物开发的本质是试图找到有意义但相对简单的指向，这往往与生物学的运作方式背道而驰。”来自波士顿Cowen投资银行的生物技术分析师Chris Shibutani表示。
一种假设是，肿瘤与正常组织的遗传差异越大，免疫系统识别和消除肿瘤的可能性就越大。“人们认为TMB对于预测所有癌症对免疫治疗的反应非常重要，但到目前为止，我们所拥有的只是来自小型研究和临床试验的数据，主要是肺癌和黑色素瘤。”论文通讯作者、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）外科肿瘤学家Luc Morris表示，“TMB是否与免疫治疗受益的可能性相关？所有癌症都是如此吗？我们想知道TMB是否具有广泛的适用性。”
试验结果
在这项最新研究中，来自MSKCC研究团队对1600多名接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，以及5300多名未接受检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者DNA数据进行了分析。在分析数据的过程中，研究人员发现，不同癌种的TMB波动范围比较大，TMB的中位数也相差较大。因此，他们并没有直接定一个通用的TMB值，而是通过百分位数重新定义TMB。这样一来，每个癌种都有自己的特点。
在TMB的五分位数统计分析中，研究人员发现，除了脑胶质瘤之外，在其他的所有癌种中，TMB最高的20%的患者，与剩下的80%的患者相比，总体存活率都更高。而且，每种癌症类型的前20％相关的TMB截止值之间差异显著。
这个结果表明，对于不同的癌种的TMB高，不太可能是一个固定的数值。这就意味着，在后续的研究中，我们需要根据癌种的不同，选定一个相对应的TMB值，用于预测患者能否从免疫治疗中获益。
总之，在Timothy A. Chan等看来，他们的这个研究确定了免疫肿瘤学中几个重要的问题。第一，TMB可以预测多种癌种患者的总体存活率；第二，TMB与免疫治疗临床获益的预测没办法精确量化；第三，“TMB高”对应的那个值，在不同的癌种中不一样。
TMB预测免疫治疗疗效的经典临床试验
其实这些年来，免疫治疗疗效预测标志物的研究一路过关斩将，披荆斩棘，不断突破，尤其是在肺癌领域。
Checkmate026研究：nivo与化疗对比一线治疗非小细胞肺癌患者。
AACR2017大会报告的CheckMate 026三期临床试验的回顾性研究，结果显示，相比PD-L1，选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的biomarker，能更好地区分获益人群。该研究发现，在TMB高表达的病人中，采用Opdivo进行治疗后，ORR（客观缓解率47% vs. 28%）和PFS（无进展生存期，9.7月vs. 5.8月）结果显著优于化疗。
Checkmate032研究：nivo±ipi治疗复发的高TMB小细胞肺癌患者显高疗效
2017年世界肺癌大会上，报道了CheckMate-032的临床试验结果。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木单抗治疗。按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人。
接受nivo+ipi联合治疗的TMB高低中三组有效率分别为：46%、22%、16%，TMB高的人群有效率比其他两组高2倍以上！
接受nivo单药治疗的TMB高低中三组有效率分别为：21%、7%、5%， TMB高的人群有效率比替他两组的ORR高3倍！
接受nivo+ipi联合治疗的TMB高低中三组1年OS率分别为：62.4%、23.4%、19.6%.；接受nivo单药治疗的TMB高低中三组1年OS率分别为：35.2%、26.0%、22.1%。
Checkmate227研究： nivo＋ipi与化疗对比一线治疗晚期非小细胞肺癌患者，高TMB患者组，免疫联合组PFS较化疗组明显升高。
2018 AACR报道的checkmate227研究, 针对高TMB组别患者进行分析，结果发现，高TMB人群中nivolumab联合ipilimumab治疗对比化疗组的PFS显著获益。1年PFS增加将近3倍（43% vs 13%，HR=0.58，P=0.0002），降低42%疾病进展风险，高TMB人群联合治疗组的ORR较化疗组提高将近2倍（45.3% vs 26.9%）。高TMB患者初步1年OS数据显示联合治疗组优于化疗组（67% vs 58%，mOS：23月 vs 16.4月）。
POPLAR+BIRCH/ FIR研究：atezolizumab治疗晚期NSCLC患者，TMB具有免疫疗效预测作用。
除了Opdivo，罗氏的PD-L1单抗Atezolizumab在筛选更易获益的患者时，也开展TMB与免疫治疗疗效的研究分析。更妙的是，不仅研究TMB表达高低在免疫治疗中的差异，同时还研究TMB表达高低在化疗组中的疗效差异。结果发现在免疫治疗中，TMB表达高的患者更易获益，无论是PFS还是OS，都显著优于TMB低的患者。而在化疗组，TMB的表达高低与PFS和OS无直接相关关系。也从另外一个侧面，说明TMB是免疫治疗疗效的预测biomarker,不是化疗疗效预测的biomarker！
展望
在2018年下半年，我国就火速批准了4款PD-1抗体药物，用于治疗3个癌种的4个适应症。在PD-1研究一路高歌的发展中，虽然TMB也没有解决所有的问题，但Timothy A. Chan等的研究，给未来的探索指明了方向。期待在2019年，科学家在预测免疫治疗疗效这个领域有大突破。