【BRCA突变】妇科多癌种靶向新药——奥拉帕尼

今天为大家介绍一种可以治疗多种癌肿的靶向药物奥拉帕尼，它针对的人群主要是具有BRCA突变的实体瘤患者。下面首先为大家解说一下BRCA基因的发展史。BRCA1及BRCA2（乳腺癌易感基因1/2）是位于17号及13号染色体的抑癌基因，其通过同源重组修复机理修复错配基因保证DNA的稳定性，防止细胞变异。BRCA基因发生功能缺失性突变即有害突变后可以导致DNA修复障碍从而诱发肿瘤的发生。其与遗传性卵巢癌-乳腺癌的发病密切相关。最近研究发现该基因在非遗传性的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、其他妇科恶性肿瘤及多种癌肿中都有一定比率的突变。

BRCA与六大癌症息息相关

1.BRCA突变与卵巢癌乳腺癌乳腺癌及卵巢癌都是女性发病中排名前十的癌肿。在普通女性人群中，终生罹患乳腺癌的风险约为12.3%，罹患卵巢癌的风险约为1.3%。而拥有BRCA1或BRCA2基因突变的女性，其终生罹患上述两种癌症的风险显著增加。BRCA1/2突变与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）直接相关，而对于非遗传的卵巢乳腺肿瘤中，BRCA突变在ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌及浆液性卵巢癌中更为常见。

2.BRCA突变与胰腺癌胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤，7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2的胚系突变。根据文献报道汇总显示：BRCA突变在散发性胰腺癌中发生率达5.5-21.6%，在遗传性膀胱癌中占4.9-26%。3.BRCA突变与前列腺11.8%的转移性前列腺癌患者存在DNA修复基因的胚系突变，其中BRCA2突变最为常见，发生率达5.3%，占比44%，BRCA1突变发生率为0.9%。BRCA突变检测的意义1.定位高危人群，排查肿瘤，提前预防。BRCA1/2突变可以明显增加相关肿瘤的发生率，尤其是遗传性乳腺癌及卵巢癌的发生。因此，在相关肿瘤多发的家族中要注意排查是否属于BRCA1/2突变引起的HBOC的情况。而对于携带BRCA1/2有害突变的高危女性一定要注意定期体检排查肿瘤，在国外的文献中甚至提议这类携带患者应在恰当的年龄进行卵巢、乳腺及附件的切除以防止肿瘤的发生。著名影星安吉娜朱丽叶在2013检测出BRCA1/2突变后，评估乳腺癌患病率高达87%，当年进行了双侧乳腺的切除。2.指导肿瘤治疗除了预防外，BRCA基因的检出还可以指导临床中的治疗。临床研究发现，携带有BRCA突变的患者对铂类及脂质体阿霉素的敏感性更大，因此在化疗方案的制定上要注意包含这两类药物。而最为重要的意义是，目前针对BRCA突变国际上已研发出了特异的靶向药物---PARP抑制剂。其成熟的上市药物奥拉帕尼在多种肿瘤中表现出显著的临床疗效。奥拉帕尼在各个癌肿中的临床试验及应用。BRCA1/2突变的靶向药物----奥拉帕尼Olaparib（奥拉帕尼）是首创口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂，其可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。但由于正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响。但对DNA起修复作用的BRCA基因发生突变的肿瘤细胞由于修复途径受损，因而会对PARP抑制尤其敏感。最终导致DNA合成紊乱促使肿瘤细胞死亡。

1.奥拉帕尼与卵巢癌

卵巢癌在临床治疗方式较为单一，主要是手术、放疗、铂类为基础的化疗及腹腔的局部灌注。在临床后期传统治疗无效下疾病进展较快或发生粘连梗阻腹水，患者痛苦较大。亟需新的治疗药物，奥拉帕尼则为卵巢癌患者带来了新的治疗希望。在Ledermann J等人的临床试验中，在铂类治疗后复发的BRCA突变的浆液性卵巢癌患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼治疗可使患者的中位无进展生存期（PFS）从4.1月延长至11.2月。其明显的生存优势促使该药在2014年被美国FDA批准用于之前至少接受过3线化疗的有胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。目前临床试验中推荐的奥拉帕尼的用法主要包括以下三种：1.单药应用于铂类敏感的复发的BRCA突变的晚期卵巢癌患者；2.与TP化疗联合治疗复发的BRCA突变的卵巢癌患者；3.维持治疗，BRCA突变的卵巢癌患者铂类敏感治疗后再次复发，病情控制后采用奥拉帕尼维持治疗。而最近奥拉帕尼的兄弟药物Niraparib在BRCA突变的复发卵巢癌患者产生了21个月的无进展生存期，比安慰剂组延长3倍。即使在没有BRCA突变的患者中PFS也达到了9.3个月，比安慰剂组延长了5.4个月。这一重磅消息为卵巢癌患者带来新的治疗前景，值得关注。作者患者用药疗效ORRPFSKaufman B铂类治疗耐药后BRCA突变的卵巢癌患者奥拉帕尼31.1%，40%的患者病情稳定超过8周Ledermann J铂类治疗敏感后复发的BRCA突变的浆液性卵巢癌患者在近期铂类化疗PR或CR后采用奥拉帕尼维持治疗奥拉帕尼：安慰剂11.2:4.3月Ledermann J铂类治疗敏感后复发的浆液性卵巢癌患者在近期铂类化疗PR或CR后采用奥拉帕尼维持治疗奥拉帕尼：安慰剂8.4:4.8月Audeh MWBRCA突变的晚期卵巢癌患者奥拉帕尼33%Gelmon KA复发晚期卵巢癌奥拉帕尼41%铂类治疗敏感后复发的浆液性卵巢癌患者近期无进展生存≥6个月奥拉帕尼联合TP:TP12.2:9.6月2.奥拉帕尼与乳腺癌乳腺癌的治疗方式多样，患者的选择较多。BRCA对于乳腺癌患者的意义在于：1.在家族性乳腺癌的女性患者中应注意排查BRCA的突变情况，及早预防。2.在肿瘤晚期对于基因检测结果BRCA阳性的患者可适用奥拉帕尼治疗。除此，安安博士认为奥拉帕尼在乳腺癌中的价值还体现在三阴性乳腺癌患者治疗上。三阴性乳腺癌患者疾病进展迅速，预后差，治疗方式主要是手术和传统的化疗，内分泌治疗无效，靶向方面几乎空白，亟需新的治疗靶点。研究发现三阴乳腺癌BRCA突变率达到30%，所以建议此类患者进行BRCA检测，如果阳性，化疗上支持以铂类为主的方案（研究表明BRCA突变患者对DNA损伤的铂类敏感），同时考虑奥拉帕尼的联合治疗。作者患者用药疗效ORRPFSAndrew Tutt,BRCA突变的复发的晚期的乳腺癌奥拉帕尼41%Shaughnessy, M.D.,转移性的三阴性乳腺癌Iniparib联合GP：GP52%：32%12.3:7.7月3.胰腺癌与前列腺癌作为万癌之王的胰腺癌药物匮乏，而高居男性发病前列的前列腺癌也亟需药物进展。而奥拉帕尼在这个两个癌肿中都展现出不错的治疗疗效。这项临床试验是由来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Susan M. Domchek博士及其同事开展，他们针对于具有BRCA1 或 BRCA2胚系突变的468位晚期复发实体瘤成年患者（经铂类治疗后耐药的卵巢癌；经3或多个化疗方案后发生转移的乳腺癌；经吉西他滨治疗后的胰腺癌；或经激素及系统性治疗后疾病进展的前列腺癌）采用每天两次400mg的奥拉帕尼治疗。评估其临床疗效。研究结果显示：总的肿瘤缓解率为26.2% (95% CI, 21.3-31.6)。不同肿瘤类型的缓解率分别为：前列腺癌，50% (95% CI, 15.7-84.3)；卵巢癌，1.1% (95% CI, 24.6-38.1)；胰腺癌，21.7% (95% CI, 7.5-43.7)；乳腺癌，12.9% (95% CI, 5.7-23.9)。总之，有42%的患者(95% CI, 36-47.4)的病稳定了8周或更久。不同肿瘤类型的患者在第8周或之后病情稳定的比率分别为：乳腺癌，47%；卵巢癌，40%；胰腺癌，35%；前列腺癌，25%。最常见的不良反应为疲劳、恶心和呕吐、贫血。除此，BRCA的突变在肺癌、胃癌等多种实体肿瘤中都有检出率。而奥拉帕尼的治疗靶点不只针对于BRCA突变，对于DNA修复相关的基因如ATM、PTEN突变患者也具有治疗意义。而其自身的阻止DNA修复的能力本身就对癌肿有治疗意义，目前有多想奥拉帕尼治疗未进行基因检测实体肿瘤的临床试验在进行中。希望奥拉帕尼能带给我们更多的惊喜。而我们的患者朋友也能多一种治疗选择。