【恶黑专栏】 JCO刊文解密：BRAF非 V600E/K的罕见突变，能否使用靶向治疗?

黑色素瘤患者中，35%-50%的患者具有BRAF突变，该突变可以通过激活下游的MAPK/ERK信号通路可持续激发肿瘤细胞的增殖。而其中，70%-80%的患者会出现V600E的突变，10%-20%为次低活性的V600K的突变。我们临床研究已经证实，对于BRAF V600E/K的突变，使用BRAF抑制剂±MEK抑制剂，会获得40%-70%的临床疗效，是该类突变患者的标准治疗。今天为大家解密的是BRAF突变中非V600E/K的那些比例较少的突变，使用靶向治疗是否可获益。这些罕见突变在BRAF突变中占比约3.4%-14%。

为此，一项回顾性研究分析了2009年到2018年间20个临床中心的具有BRAF突变但非V600E/K突变的黑色素瘤患者的临床治疗数据。最终，共有103例罕见BRAF突变患者收录，96%的患者为IV期黑色素瘤患者，58%的患者接受了BRAF+MEK抑制剂的联合治疗，37%的患者接受了BRAF抑制剂的单药治疗，5%的患者接受了MEK抑制剂的治疗。76%的患者靶向为一线治疗，作为二线治疗的患者之前一般接受了伊匹单抗±opdivo的免疫治疗或以达卡巴嗪为主的化疗。

研究按照患者是否具有BRAF V600上的突变将所有罕见BRAF突变患者分为两组，一组是V600上其他氨基酸的改变，称为I类突变，占比为56%；另一组为非V600位点的突变，称为II类突变，占比37%。看一下临床分析结果。

1.BRAF罕见突变的位点情况。

在I类突变，V600突变中，主要包括V600R突变(44/58，占比76%)、V600D突变(5/58，占比9%)、 V600M突变(2/58，占比3%)、V600_K601突变(4/58，占比7%)、特异突变(V600G、 V600L、和V600_S602delinsDT)。

在II类突变，Non-V600突变患者中，主要包括II类激酶激活性突变L597P/Q/R/S (15/38,占比39%)、K601E突变(11/38、占比29%)、G469R / S / A (5/38，占比13%)、以及特异突变，包括激酶受损的III类突变，通过上游的共突变，可以导致MAPK通路激活，如A598V,、1596_1597insTAC、T599_V600insT,、D594G,、G593D。

总体来说，BRAF罕见突变患者中，最常见的3种突变类型是V600R突变43%（44/96）、L597P/Q/R/S突变 15% (11/96)、K601E突变 11%(11/96)。

2.BRAF罕见突变接受靶向治疗的临床疗效ORR。

• 96例靶向治疗的BRAF罕见突变的患者，整体有效率为34%（33/96）。V600位点突变的患者比非V600突变的患者疗效明显要高，分别为45%：18%，P=0.009。
• 接受BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗的患者，V600突变的有效率为56%，非V600突变的有效率为28%，P=0.082。
• 非V600突变的患者对于braf抑制剂单药治疗无效。采用MEK抑制剂，可产生40%（2/5）的有效率。采用BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗，可有28%（5/8）的有效率。

• V600突变的患者，单药和双药联合都有一定的有效率，分别为27%和56%。

总体来说，对于BRAF的罕见突变，采用BRAF+MEK双抑制剂联合方案更为稳妥。

2.BRAF罕见突变接受靶向治疗的生存情况OS。

• V600突变的患者，接受双抑制剂联合治疗的OS比单药BRAF抑制剂OS更长，HR=0.21，P＜0.01。
• 非V600突变的患者，双药联合OS同样优于单药，与单药BRAF抑制剂相比，HR=0.21；与单药MEK抑制剂相比，HR=0.25。

总体来说，BRAF罕见突变对于双靶抑制剂联合方案治疗，OS最佳，V600突变优于非V600突变。

结论：BRAF罕见突变的黑色素瘤患者，仍然可以对靶向药物起效。有效率要比BRAF V600E/K经典突变的患者低。靶向方案最好采用BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双药联合方案。单药效果不高。

参考文献：

Targeted Therapy in Advanced Melanoma With Rare BRAF Mutations.