晚期肺癌，靶向化疗免疫如何安排？

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随着免疫药物进入临床，很多肺癌患者开始不明了自己的用药顺序，靶向、化疗、免疫，我选哪个，甚是迷乱。今天小编就为大家简单归拢一下，分类讲解，患者朋友以作参考。

01

      晚期非小细胞肺癌

我们可以将晚期非小细胞肺癌患者人群一分为三来讲，对于肺腺癌以及部分无吸烟史的肺鳞癌患者首先要做的是基因检测。按照指南，主要测四大基因：EGFR/ALK/ROS1/BRAF。同步拿组织做一下PDL1的检测以备后用。

人群一：四大基因突变阳性

如果患者四大基因有任一突变阳性的情况，优先选择相应的靶向药物治疗，此时免疫化疗均往后站。这类基因突变的人群在后续的靶药选择及耐药后靶药选择都有一定的套路，详见下面解析。但基本还是以靶向优先原则。无靶药可用了再考虑免疫和化疗。

EGFR基因突变

目前针对EGFR基因的靶向药物共有：

1、一线用药：

对于常见突变可以在易瑞沙、特罗凯、凯美纳、阿法替尼以及9291中择选，具体见上。对于罕见突变以9291、阿法替尼为主。具有脑转移的9291更佳。对于20INS可以选用阿法替尼±西妥昔单抗。以上使用靶药的过程中可联合贝伐单抗以作延长疗效之用。

2、二线用药：

a.进行基因检测，对于耐药原因进行对应处理。

最常见的耐药机制是EGFR 20外显子T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)，泰瑞莎。除此，MET扩增也是TKI耐药的机制之一，如果基因基因检测显示MET扩增或突变，可以联合克唑替尼治疗。部分患者可能会转变成小细胞肺癌，针对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。

b.无继发有用基因突变，检测PDL1，如果PDL1表达越高，越可以支持进行免疫治疗。

C.如果PDL1表达也不高，转归化疗。局部病灶可做放疗处理。

3、三线用药：

a.继续基因检测，明确AZD9291耐药机制，常见原因如下：

处理方式依然因地制宜

b.无继发基因改变，依然可根据PDL1表达择选免疫，或转归化疗。

提醒：免疫起效稍慢，在病情急速进展的情况下，不要单用免疫，可采用联合方式顺利过渡。

ALK基因融合突变

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在NSCLC中突变率只有3%-8%，常见的突变形式是EML4-ALK的融合。目前针对ALK阳性的药物如表格所示。

（1）一线用药：最新版的NCCN指南建议初诊ALK阳性患者，一线使用艾乐替尼（优先推荐），或者克唑替尼，或色瑞替尼。虽然优选艾乐替尼，但是考虑国情，克唑替尼在国内上市时间比较久，价格适中，很多ALK阳性的NSCLC患者，一线主要选择使用克唑替尼。

（2）二线用药：

a.一线耐药后，基因检测，明确耐药原因。

如属于ALK的继发突变，根据继发突变具体位点，择选药物治疗治。

b.无继发有用基因突变，检测PDL1，如果PDL1表达越高，越可以支持进行免疫治疗。

C.如果PDL1表达也不高，转归化疗。局部病灶可做放疗处理。

ROS1基因融合突变

大约2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合。目前NCCN指南推荐克唑替尼（优先推荐）或色瑞替尼一线治疗ROS1融合的晚期NSCLC患者。

ROS1融合阳性的NSCLC患者，一旦克唑替尼和色瑞替尼耐药，还可以考虑已上市的卡博替尼以及在研的劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。具体的一线耐药处理策略如下：

在靶向治疗无药的情况下，也可检测PDL1，如果表达越高，可以选择免疫治疗。否则转归化疗，局部病灶联用放疗处理。

BRAF基因突变

BRAF突变在NSCLC患者中约占2～4%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。

目前针对BRAF V600E的肺癌患者FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。

除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAF V600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。

对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，也有试验测试，如果PD-L1表达≥50%，也是可以考虑一线接受pembrolizumab治疗，ORR达到33%。

人群二：四大基因突变阴性或吸烟的鳞癌患者

这类患者应积极查看自己的PDL1情况，如果PDL1≥50%，优选免疫治疗。免疫优于化疗。

这在KEYNOTE024的研究中已经证实，对于PDL1≥50%的患者相比，K药优于化疗。

此类患者PD1治疗耐药后主要转归化疗。对于具有四大基因之外的基因突变的患者也可以采用靶向药物治疗。

人群三：四大基因突变阴性、PDL1表达≤50%

此类患者优选化疗。体质稍差的患者，如出现具有四大基因之外的基因突变，也可以采用靶向药物治疗。

如都无，耐受不了化疗，也可检测PDL1表达，如表达阳性，也可以考虑PD1联合治疗。

02

      晚期小细胞肺癌

广泛期小细胞肺癌患者目前无靶向用药，免疫的进入也未明显影响整个格局。初治仍然以放化疗为主，进展后可更换二线化疗方案。目前PD1用药只作为三线用药。对于一些体质稍差不耐受化疗的，可以通过检测TMB，如果基因突变符合高，可提前使用。

	方案	高TMB	中TMB	低TMB
ORR	Nivo+ipi	46%	22%	16%
	Nivo	21%	7%	5%
1年OS	Nivo+ipi	62%	26%	23%
	Nivo	35%	20%	22%

希望通过小编以上的剖析，大家能正确治疗。好药虽然重要，但是也要用对顺序，才能不耽误病情。

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