本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章介绍了细胞外囊泡在胶质母细胞瘤精准医疗中的功能作用；第3篇文章证实了细胞外囊泡是胰腺癌早期时血液中的KRAS突变DNA的主要载体，为细胞外囊泡作为胰腺癌早期诊断的研究提供了理论基础；第4篇文章介绍了工程化的植物来源细胞外囊泡对神经分化诱导的能力；第7篇文章主要介绍了细胞外囊泡在tau蛋白病中对于tau跨细胞传播的协助作用。1.Extracellular vesicles: the key for precision medicine in glioblastoma.
细胞外囊泡：胶质母细胞瘤精准医疗的关键。
[Neuro Oncol] PMID：34581817摘要：胶质母细胞瘤 (GBM) 是中枢神经系统中最具侵袭性和致命性的疾病。出现症状后的确诊通常已经进展晚期，而目前的治疗无法应对其异质性、可变性和侵袭性的标准化方法。患者的随访依赖于繁重的磁共振成像 (MRI)策略 。然而，为了个性化治疗，生物标志物和液体活检仍然代表着未满足的临床需求。细胞外囊泡 (EV) 可能是彻底改变 GBM 患者整个护理过程的关键。EV 可以无创地收集（例如，血液）并且令人印象深刻地拥有由它们的浓度和分子货物构成的多层信息。基于 EV 的液体活检可以促进 GBM 的诊断并实现个性化治疗，从而为每个患者和每个分析的疾病时间点提供定制的护理，从而解决 GBM 独特的异质性和可变性。在此，我们讨论了当前 GBM 治疗方案的局限性以及个性化护理需求背后的基本原理。我们还审查了支持 GBM 相关 EV 作为一种有前途的工具的证据，能够满足尚未满足的对 GBM 患者有效和及时的个性化护理的临床需求。2.A nanounit strategy reverses immune suppression of exosomal PD-L1 and is associated with enhanced ferroptosis.
纳米单位策略逆转外泌体 PD-L1 的免疫抑制并与增强的铁死亡有关。
[Nat Commun] PMID：34593794摘要：除了增加程序性死亡配体1（PD-L1）的表达外，肿瘤细胞还可以分泌外泌体PD-L1来抑制T细胞活性。新出现的证据表明，外泌体 PD-L1 抵抗免疫检查点阻断，并可能导致对治疗的抵抗。在这种情况下，抑制肿瘤来源的外泌体的分泌可能有助于治疗。在这里，我们通过两亲性透明质酸开发了外泌体抑制剂 (GW4869) 和铁死亡诱导剂 (Fe3+) 的组装。构建的纳米单元中的两种活性成分之间的合作会诱导对 B16F10 黑色素瘤细胞的抗肿瘤免疫反应，并刺激细胞毒性 T 淋巴细胞和免疫记忆。纳米单元增强了对 PD-L1 检查点阻断的反应，并可能代表一种增强对这种疗法的反应的治疗策略。3.Extracellular vesicles are the primary source of blood-borne tumour-derived mutant KRAS DNA early in pancreatic cancer.
细胞外囊泡是胰腺癌早期血液中肿瘤衍生突变 KRAS DNA 的主要来源。
[J Extracell Vesicles] PMID：34595842摘要：尽管近年来细胞外囊泡 (EV) 越来越受到关注，但是到目前为止，液体活检领域主要集中在循环肿瘤 DNA 和细胞上。已报道的肿瘤衍生核酸的来源包括白细胞、血小板和凋亡小体 (AB)，以及大 (LEV) 和小 (SEV)细胞外囊泡。尽管存在这些相互竞争的主张，但尚未对与血液不同成分相关的肿瘤衍生 DNA 进行标准化比较。为了解决这个问题，我们收集了 17 名已知突变 KRAS G12 基因型胰腺癌患者的 23 份血液样本，并根据采样后患者的存活时间将其分为两组。收集红细胞和白细胞后，我们对 1 ml 富含血小板的血浆进行差速离心，以分离存在的血小板、AB、LEV、SEV 和可溶性蛋白 (SP)。然后，我们使用电子显微镜、蛋白质印迹、纳米粒子跟踪分析和基于微珠的多重流式细胞术测定证实了每个差速离心部分中特定血液成分的富集。通过使用数字 PCR 靶向野生型和肿瘤特异性突变 KRAS 等位基因，我们发现突变 KRAS DNA 的水平与早期 LEV 和 SEV 相关，而在疾病进展晚期与 SEV 和 SP 相关。重要的是，我们确定 SEV 在整个疾病进展过程中是最富含肿瘤衍生 DNA 的，并使用尺寸排阻色谱验证了这种关联。这项工作支持越来越多地关注 EV 作为肿瘤衍生 DNA 的来源，为快速扩展的液体活检领域提供了重要方向。4.Plant Exosomes As Novel Nanoplatforms for MicroRNA Transfer Stimulate Neural Differentiation of Stem Cells In Vitro and In Vivo.
植物外泌体作为微RNA转移的新型纳米平台刺激体外和体内干细胞的神经分化。
[Nano Lett] PMID：34586821摘要：骨髓来源的间充质干细胞 (BMSC) 分化为功能性神经细胞已被广泛研究用于治疗神经疾病。然而，骨髓间充质干细胞有限的神经分化仍然是一个需要克服的巨大挑战。在此，我们首次证明高丽参来源的外泌体 (G-Exos) 通过将掺入的 miRNA 有效转移到 BMSCs，在刺激 BMSCs 的神经分化方面具有出色的效率。在体内，加载有趋化因子和 G-Exos 的可光交联水凝胶在程序中招募和指导 BMSC 的神经分化方面显示出强大的功效。G-Exos 被证明是将植物来源的 miRNA 转移到哺乳动物干细胞以进行体外和体内神经分化的有前途的纳米平台，在神经再生医学中具有巨大潜力。5.ER stress promotes HBV production by enhancing utilization of the autophagosome- multivesicular body axis.
ER应激通过增强自噬体-多泡体轴的利用促进HBV的产生。
[Hepatology] PMID：34580902摘要：据报道，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染会引发内质网 (ER) 应激并启动自噬。然而，内质网应激和自噬如何影响 HBV 的产生仍然难以捉摸。在这里，我们研究了衣霉素 (TM)（一种 N-糖基化抑制剂和内质网应激诱导剂）对 HBV 复制和分泌的影响，并研究了其潜在机制。在慢性 HBV 感染和肝癌细胞系患者的肝组织中测试了 PDI（一种 ER 标记物）、LC3（一种自噬体标记物）和 p62（一种典型的自噬降解物质）表达。在肝癌细胞系中检查了 TM 治疗在 HBV 产生和运输中的作用。模拟HBV感染的TM治疗引发ER应激并增加自噬体形成，导致HBV复制增强以及亚病毒颗粒（SVP）和裸衣壳的分泌。此外，TM 减少了该隔室中早期内体和 HBV 表面抗原 (HBsAg) 的数量，导致 HBsAg/SVP 在 ER 中积累。因此，TM 诱导的自噬体形成作为 HBsAg/SVP 运输的替代途径。重要的是，TM抑制自噬体-溶酶体融合，伴随着增强的自噬体晚期内体/多泡体（MVB）融合，通过或伴随外泌体释放释放HBsAg/SVP。值得注意的是，TM 治疗抑制了 HBsAg 糖基化，导致 HBV 病毒粒子的包膜和分泌受损，但它对我们细胞系统中的 HBsAg/SVP 运输并不重要。TM 诱导的内质网应激和自噬通量通过自噬体晚期内体/MVB 轴促进 HBV 复制和 SVP 和裸衣壳的释放。6.Bardet-Biedl syndrome proteins modulate the release of bioactive extracellular vesicles.
Bardet-Biedl 综合征蛋白调节生物活性细胞外囊泡的释放。
[Nat Commun] PMID：34580290摘要：初级纤毛是基于微管的感觉细胞器，对于接收和处理细胞信号很重要。最近的研究表明，纤毛也会释放细胞外囊泡 (EV)。由于 EV 已被证明可以发挥各种生理功能，因此这些发现有可能改变我们对初级纤毛如何调节特定信号通路的理解。到目前为止，重点一直放在直接从睫状膜萌芽的 lgEV 上。纤毛和 MVB 衍生的 smEV 之间的关联尚未被描述。我们的研究表明，纤毛突变的哺乳动物细胞表现出小 EV (smEV) 的分泌增加和 EV 组成的变化。smEV 货物的表征确定了在纤毛功能障碍时负载不同的信号分子。此外，我们证明了这些 smEV 具有生物活性并调节受体细胞中的 WNT 反应。这些结果为我们提供了对 smEV 依赖性纤毛信号传导机制的见解，这可能是纤毛病发病机制的基础。7.Extracellular vesicles: major actors of heterogeneity in tau spreading among human tauopathies.
细胞外囊泡：人类 tau病理中tau传播异质性的主要参与者。
[Mol Ther] PMID：34563677摘要：Tau蛋白病是神经退行性疾病，其特征是脑细胞中含有 tau 蛋白的异常。已表明具有种子能力的 tau蛋白以一种刻板的方式在细胞之间传播，表明这可能涉及一种类似朊病毒的机制。尽管细胞间转移机制尚不清楚，但细胞外囊泡 (EV) 可能是潜在的穿梭机。我们通过从体液中制备囊泡（大脑衍生的细胞外囊泡；BD-EVs）来评估人类的这一点。这些细胞外囊泡是从各种 tauopathies 的不同大脑区域中分离出来的，并在体外和体内评估了它们的播种潜力。我们观察到 tau蛋白病 和大脑区域之间存在相当大的异质性。最引人注目的证据主要来自阿尔茨海默病，其中 BD-EVs 显然包含可在体内诱导 tau 损伤的病理种子。结果支持BD-EVs参与tau蛋白病理学在tau蛋白病中朊病毒样传播的假设，并且可能对诊断和治疗策略有影响。8.Improved post-stroke spontaneous recovery by astrocytic extracellular vesicles.
通过星形细胞来源的细胞外囊泡改善中风后自发恢复。
[Mol Ther] PMID：34563674摘要：中风后的自发恢复是患者神经功能恢复的重要组成部分。然而，自发恢复是由轴突恢复过程机械驱动的，之前已经描述了几种分子线索。我们报告了通过单次脑室内给药从原代皮质星形胶质细胞释放的细胞外囊泡，在大鼠缺血/再灌注的临床前模型中自发恢复的加速。我们使用磁共振成像、共聚焦和多光子显微镜来将胼胝体和纹状体皮质回路的结构重塑与 21 天的神经功能相关联。我们还通过重复记录复合动作电位来评估胼胝体的功能，以表明星形细胞来源的细胞外囊泡促进的恢复在解剖学和功能上都是如此。我们的数据提供了令人信服的证据，表明星形胶质细胞可以通过释放包含在细胞外囊泡中的细胞介质来加速中风后自然发生的基础恢复。9.Extracellular vesicles derived from melatonin-preconditioned mesenchymal stem cells containing USP29 repair traumatic spinal cord injury by stabilizing NRF2.
来自褪黑激素预处理的含有 USP29 的间充质干细胞来源细胞外囊泡通过稳定 NRF2 修复创伤性脊髓损伤。
[J Pineal Res] PMID：34562326摘要：脊髓损伤 (SCI) 是一种毁灭性的创伤，可导致不可逆的运动和感觉功能障碍，目前尚无有效治疗方法。然而，最近，源自预处理间充质干细胞 (MSC) 的纳米级细胞外囊泡在治疗包括 SCI 在内的各种疾病方面显示出巨大的前景。在这项研究中，我们研究了源自经褪黑激素 (MT) 预处理的 MSC 的细胞外囊泡 (MEV) 是否可用于治疗SCI ，更好地促进 SCI 后小鼠的功能恢复。我们发现 MEVs 比 对照MSC来源的EVs 更能促进运动行为恢复，并增加小鼠的小胶质细胞/巨噬细胞从 M1 样到 M2 样极化。BV2 小胶质细胞和 RAW264.7 巨噬细胞的实验证实 MEV 促进 M2 样极化，还表明它们减少活性氧 (ROS) 的产生并调节线粒体功能。蛋白质组学分析表明，MEV 中泛素特异性蛋白酶 29 (USP29) 显着增加，MEV (shUSP29-MEV) 中 USP29 的敲低消除了 MEV 介导的体外和体内益处。然后我们发现 USP29 与核因子样 2 (NRF2) 相互作用、去泛素化并因此稳定核因子样 2 (NRF2)，从而调节小胶质细胞/巨噬细胞极化。在 NRF2 敲除小鼠中，MEV 未能促进功能恢复和 M2 样小胶质细胞/巨噬细胞极化。我们还表明，MT 减少了全局 N6-甲基腺苷 (m6 A) 修饰和 m6 A“写入者”甲基转移酶样 3 (METTL3) 的水平。USP29 mRNA在MSCs中的稳定性通过MT处理增强，但被METTL3的过表达抑制。这项研究描述了一种非常有前途的基于细胞外囊泡的治疗 SCI 的方法。10.Targeted delivery of therapeutic agents to the heart.
靶向递送治疗剂至心脏。
[Nat Rev Cardiol] PMID：33500578摘要：为了将治疗材料成功输送到心脏，需要克服几个障碍，包括进入的解剖学挑战、血流的机械力、内皮屏障、细胞屏障和免疫反应。已经提出了各种载体和递送方法来改善材料的心脏特异性摄取以改变基因表达。病毒和非病毒载体被广泛用于传递遗传物质，但每种载体都有其各自的优点和缺点。腺相关病毒已成为心脏靶向基因传递的最佳工具之一。此外，细胞外囊泡，包括由大多数细胞类型分泌的外泌体，已广泛用于将药物输送到多个器官，包括心脏。越来越多的证据表明，细胞外囊泡可以携带功能性蛋白质和遗传物质并将其转移到靶细胞中，并且可能是心脏靶向递送的一个有吸引力的选择。细胞外囊泡或非病毒和病毒载体的人工载体可以生物工程化，具有免疫逃避和向心特性。在这篇综述中，我们讨论了靶向和递送治疗材料到心脏的最新策略，以及不同载体和递送方法的知识如何成功地将心脏基因治疗策略转化为临床应用。
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