【网状Meta分析】网状Meta分析的概念与理论基础
基于严格设计随机对照试验直接比较的系统评价/Meta 分析已被公认为是评价干预措施疗效的最高级别证据，称为传统系统评价/Meta 分析，前期我们已推送了相关的方法学与系列课程(点击直达:图说Meta系列：最详细的Meta分析步骤;【网易云课堂】SCS科研方法学培训系列课)，而在临床实践中，经常会碰到许多不同干预措施的疗效差异尚无直接比较研究的证据，或虽有直接比较研究证据，但相关研究数量较少或质量较低。当直接研究证据缺乏时，可通过对比共同对照措施进行间接比较,直接研究证据不足时，可合并直接证据和间接证据增加证据的可信性,而这种合成间接证据与直接证据进行不同干预措施排序比较的方法被称作网状Meta分析，在接下来的推送中，我们将深入介绍网状Meta分析的论文撰写方法，敬请期待! 今天我们将为大家介绍网状Meta分析的概念与理论基础。
1网状Meta分析的概念
网状meta分析是传统Meta 分析的扩展，可以同时比较三个或者三个以上的干预措施的疗效。国际药物经济学和结果研究协会”的报告指出网状Meta 分析包括调整间接比较和混合治疗分析。间接比较是指通过干预措施A vs. C和干预措施B vs. C的结果，间接得出A vs. B的相对效果的一种方法。目前认为，Meta分析中进行间接比较的原因有二：一是无直接比较的原始研究；二是有直接比较的原始研究但这些研究数量较少或质量较低；混合治疗分析是在直接比较的基础上合并间接比较的证据，从而提高分析结果的精确性，但是这种方法主要是应用于干预措施可以形成具有闭合环路( loop) 时。
网状Meta 分析的最大优势就是可以对治疗同类疾病的不同干预措施进行量化比
较，并按照某一结果指标效果好坏进行排序，进而选择最优治疗方案。
2网状Meta分析的基本假设
英国东安格利亚大学医学院Song等指出，间接比较和网状Meta分析应用有三个水平的基本假设：
第一，同质性假设。此与传统直接比较Meta分析相同，一般用Q统计量检验法，若检验结果无统计学差异，可认为纳入研究具有同质性，采用固定效应模型进行合并；否则需要探讨异质性来源，当无法解释统计学异质性时，
采用随机效应模型进行合并，或提示不宜对纳入研究进行合并。
第二，相似性假设。包括临床相似性和方法学相似性。临床相似性指A vs. C和B vs. C的两组试验中研究对象、干预措施和结局测量等的相似性，方法学相似性指两组试验的质量相似性。研究表明，若两个试验集足够相似，间接比较可以平衡两个试验集的偏倚，而且相比直接比较偏倚更小。目前相似性假设没有公认的方法来检验，只能通过比较试验特征进行主观判断，或者通过敏感性分析、亚组分析以及Meta回归来识别。
第三，一致性假设。若既有直接比较结果又有间接比较结果，或同时有多个间接比较结果（如：A vs. B可以通过A vs. C和B vs. C获得，亦可通过A vs. D和B vs. D获得），在决定是否合并这些结果时，则需要进行第３个水平的一致性检验，如果各比较结果之间差异小的话，认为符合一致性假设，可以进行合并；如果出现不一致性，常提示直接比较或间接比较证据存在方法学缺陷，或两者临床特征有差异，或两种原因同时存在，此时需探讨出现不一致性可能的原因并考虑是否应合并直接比较和间接比较证据。当前，进行一致性检验仍主要使用Bucher法或Lumley法。
3网状Meta分析的统计方法
频率学方法：通过统计样本得到结论。这种统计推断框架是基于建立完善的假设检验与可信区间理论的基础上。在网状Meta 分析的证据合成中，频率学方法目前主要应用的有倒方差法和广义线性( 混合) 模型。倒方差法实施相对简单，即将各研究的方差倒数作为权重，对各研究效应进行加权平均，总体效应的方差为权重之和的倒数。大多数统计软件算法与结果都是基于频率统计学思想，如SAS，STATA，SPSS，S-plus，Ｒ 等。频率统计网状Meta 分析主要用混合模型建模，综合考虑研究间的异质性、混合因素等条件，二分类变量也有用Logistic 回归建模。
贝叶斯方法：是基于贝叶斯定理发展起来用于系统阐述和解决统计问题的方法。简述如下: 以往证据表明结局事件θ，出现的概率为P( θ) ，称为先验概率。现研究获得一批新数据y，y 在y /θ 的前提下发生的条件概率记为P( y /θ) ，称为似然。根据先验概率和似然可计算出概率P( θ /y) ，表示θ 在y 存在的前提下发生的可能性大小，称为后验概率。后验概率和先验概率与似然的乘积成正比，即P( θ /y) α，P( y /θ) ，P( θ) 。在贝叶斯框架下，分析必须包括模型、参数和似然。贝叶斯统计比频率统计方法需要更强大的计算能力来完成推断。马尔科夫链-蒙特卡罗是一种通过构造马尔科夫链模拟参数联合后验分布的一种方法，其中以Gibbs抽样的应用最为广泛。Winbugs 是用于Gibbs 抽样的专用软件包，为免费软件，目前已广泛应用于实施贝叶斯方法。SAS，STATA 等软件相关模块可供进行贝叶斯计算，上述软件均需编程，而ADDIS 软件不需编程，且操作较简单，但其数据录入较繁琐。
频率学方法与贝叶斯方法最本质的区别在于两者对概率的解读方式不同。贝叶斯方法有先验分布，这是贝叶斯统计最鲜明的特征; 贝叶斯分析将未知参数视为随机变量，而频率统计将其视为固定但未知的数值; 贝叶斯推断允许概率与某一未知参数相联系，这里的概率可以是频率方法概率的解读，也可以是贝叶斯方法的解读。贝叶斯解读还允许研究者对特定参数设置值保留自己的理解; 贝叶斯结果可以是一个从试验或研究中得到关于参数的一个后验概率分布; 而频率统计结论是接受或拒绝假设检验或是看结果是否包含在某一样本推断下的可信区
间内。与频率学方法相比，贝叶斯方法优势在于: ( 1)不仅可有效地整合数据，灵活建模，还可利用所得到的后验概率对所有参与比较的干预进行排序，分出优劣顺序。而频率统计在排序上目前仅能依靠两两比较的OＲ 及其95% CI。(2) 因为频率统计方法在参数估计时采用最大似然法，通过不断的迭代去估计最大似然函数，容易出现不稳定而得到有偏倚的结果，而贝叶斯法不存在这个问题，所以比频率统计方法的估计值更准确。
4网状Meta分析的问题争议
尽管间接比较和网状Meta分析得到了较为普遍的认可及使用，但作为一种新生方法，仍存在一些争议：
第一，当能获得直接比较证据时，是否还需要间接比较证据？Cochrane手册推荐当两种来源证据同时存在时，应优先考虑直接比较证据。不过，当直接比较的试验数目或样本例数过少，不能综合得出比较结果，而间接比较能获得相对多的试验数目时，可考虑间接比较或综合直接比较和间接比较结果。如果间接比较和直接比较证据出现不一致的情况，应对可能的原因进行详尽探讨。
第二，直接比较与间接比较结果一致性如何？与直接比较相比，间接比较的偏倚是否较大？会不会高估疗效？Song等通过研究已发表的Meta分析来判定间接比较结果的可靠性，结果发现44项中有3项间接比较和直接比较结果有差异，该研究认为，间接通常但并不总是与直接比较的结果一致。当随机对照试验的直接证据缺乏或不足时，间接比较可以提供有用的补充信息。间接比较的可靠性取决于所纳入的试验的内部真实性和相似性。而他在进一步对3个实例进行研究后的结果提示，调整后间接比较的偏倚可能小于直接比较的偏倚。但在方法学部分，间接比较仍有一些问题仍需要进一步研究，如如何更客观地检验不同试验集的相似性假设、分层贝叶斯模型如何用来评价RD值。
第三，实际应用中存在的问题。网状Meta分析是一种同时综合直接比较和间接比较证据的较为复杂的方法，其可靠性取决于一定的假设条件，这种假设条件比传统Meta分析的假设条件要复杂得多。Song等的研究表明：随着可纳入研究的增多，直接比较和间接比较的不一致性比较先前发现的结果更具普遍性。因此，他们提出应该在对证据的一致性进行充分评估后才能综合直接比较和间接比较的证据，即在纳入间接比较证据时，要充分检验假设条件，保证结果的可靠性。
5总结
NMA 是从传统Meta 分析发展而来的一种方法，即从标准的两组试验Meta 分析扩展为同时将多个不同处理因素进行相互分析比较的方法，其最大的优越性在于可以将治疗同类疾病的不同干预措施汇总后进行定量化的统计分析。但必须意识到在方法学部分，NMA 仍有一些需要进一步探讨的问题，如纳入研究质量评价标准选择问题，异质性处理问题，如何规范化报告问题等，仍需要进一步研究。
参考文献:
1. 田金徽, 李伦, 赵晔,等. 网状Meta分析的撰写与报告[J]. 中国药物评价, 2013, 30(6):321-323.
2. 曾宪涛, 曹世义, 孙凤,等. Meta分析系列之六:间接比较及网状分析[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2012, 04(5):399-402.