L-T4治疗甲功波动大？揪出背后的捣蛋鬼，远离不良反应！
吸收不良是甲状腺功能减退症患者使用左甲状腺素钠（L-T4）治疗效果不佳的原因之一。最新研究证实，囊性纤维化会影响L-T4吸收，从而导致患者对L-T4的需求增加1。那么L-T4吸收不良，还有哪些捣蛋鬼藏在背后呢？
温度和季节
既往研究发现，当受试者暴露在低温环境时，甲状腺激素的分泌和代谢都会增加。冷暴露时甲状腺激素分泌增加主要是由于对甲状腺激素的需求增加，刺激了体内甲状腺激素分泌的负反馈调节机制。有学者认为，大鼠在寒冷中观察到的对甲状腺素的较高需求归因于肠-肝循环期间甲状腺素损失的增加2。此外，有研究证实在大鼠的整个青春期发育过程中，夏季的24小时平均血清T3和T4水平明显高于冬季3。因此，温度和季节有可能会影响患者L-T4的吸收，这也有待进一步研究。
胃PH值
胃pH是影响药物吸收的主要因素之一。甲状腺素属于可电离分子，分子结构中包含两个酸性基团（羧基、酚基）、一个碱性基团（氨基）。在不同环境pH下，甲状腺素分子处于不同电离状态，而不带电荷的分子更易吸收4。
患者胃酸分泌不足会使胃pH升高。一项研究纳入61例空腹状态下接受口服L-T4且TSH达标的甲减患者，胃镜下测量胃液pH。计算与年龄、BMI匹配的对照相比，每例患者TSH达标所需的L-T4剂量是否有变化。
结果发现：随胃pH增加，TSH达标所需L-T4剂量增加，两者呈正相关(见图1)5；提示胃酸分泌不足可能是造成L-T4吸收不良的机制之一4。
胃pH升高导致L-T4吸收不良的机制尚未完全阐明，可能与药物溶解速度减慢、亲脂性低有关：L-T4药物是一种钠盐，相比内源性T4亲水性更强、亲脂性更低，在胃酸减少情况下溶解不完全，进而影响药物生物利用度和吸收6,7。
胃肠道疾病
口服L-T4的患者合并胃肠道疾病并不少见。调查数据显示，在925例口服L-T4单药治疗的甲减患者中，高达47%的患者合并至少一种胃肠道疾病8。此外，合并胃肠道疾病患者需要适当增加L-T4的剂量。国外一项研究探讨了胃炎与L-T4剂量的相关性，研究发现合并幽门螺杆菌感染相关胃炎、萎缩性胃炎的患者，相比无胃炎组，TSH达标所需L-T4剂量增加22%~34%7。研究者认为，幽门螺杆菌感染增加抑制性细胞因子释放、H+-K+ ATP酶功能被抑制、胃酸-胃泌素反馈破坏，最终导致胃酸分泌功能下降，L-T4吸收降低，因此所需剂量增加。
小肠是L-T4吸收的关键部位，口服的L-T4片剂在胃部溶解后，主要在小肠吸收。多种肠道疾病均会增加治疗达标所需L-T4剂量，其机制是小肠绒毛萎缩、刷状缘上的酶和其他蛋白丢失、淋巴细胞浸润，导致肠黏膜吸收能力进行性下降9。以合并溃疡性结肠炎的甲减为例，恢复期TSH达标所需L-T4剂量较无肠病者增加26%(见图2)，并且在所有年龄段人群中一致；60岁以上患者中，L-T4剂量增加幅度略小于总人群10。
肠道菌群失调
肠道菌群失调是口服L-T4吸收不良可能机制之一。有研究表明，肠道菌群通过调节 T4、T3代谢酶和 T4、T3重吸收入血两大途径，维持甲状腺激素在体内的稳态11。研究者认为，尽管目前缺乏直接证据证明菌群构成在口服L-T4吸收中的作用。但既往研究发现乳糜泻、乳糖不耐受患者L-T4所需剂量增加，可间接证实菌群失调与L-T4吸收不良相关。
食物
一项回顾性研究，共纳入1993.1.1至2012.12.31就诊的10999例患者，在开始使用研究药物(铁剂、钙等)前的6个月内L-T4至少处方3次，比较使用研究药物前后TSH水平的变化。研究显示，铁剂、钙剂会降低L-T4的疗效，使TSH水平升高12。另有研究表明，膳食纤维素会干扰L-T4吸收，导致TSH升高，L-T4达标剂量增加13。
因此，服用L-T4时应避免与铁剂、钙剂以及膳食纤维素合用。此外，某些食物(牛奶、 大豆蛋白、 咖啡)也有相似作用。考虑到食物干扰L-T4的吸收，2014ATA甲减治疗指南建议，最好在早餐前60分钟或睡前（晚餐后至少3小时）规律服药，以保证最佳、稳定的L-T4吸收14。
药物
T4与多种药物之间存在相互作用（见表1）15，同时服用会干扰L-T4在体内的吸收，因此服药时避开这些药物服用十分必要。Lexicomp Online数据库将潜在药物相互作用按照临床意义分为五类：
A.无已知相互作用;
B.特定的药物有可能相互作用，但很少有临床意义;
C.特定的药物有临床意义的相互作用，建议监测;
D.两种药物可能会发生明显的相互作用，建议调整方案;
x.禁止合用（尽量避免联合使用）16。
综上所述，胃PH值、胃肠道疾病、药物、食物以及肠道菌群失调等因素均会影响L-T4吸收。因此患者在服用L-T4时，应避免与有相互作用的药物、食物同时服用。此外，目前口服L-T4的患者合并胃肠道疾病较为常见，胃肠道疾病对L-T4吸收的不良影响也值得重视。