2015年7月，加科思在北京亦庄生物医药园注册成立。时隔2年之后，加科思便向FDA提交了首个KRAS通路核心产品JAB-3068（SHP2抑制剂）的新药临床申请。在加科思同步开展中美临床研究的3款产品中，有2款是KRAS通路抑制剂；而从加科思官网披露的产品管线中可以看到，KRAS通路相关的项目更是占据6席。可以说，无论是开发进度，还是布局产品数量，KRAS通路抑制剂已经成为加科思的一面旗帜。
进入2020年以来，加科思的公司发展也进入新阶段，包括关键项目临床研究陆续入组给药，多项关键职位公布人事任命，首次与外资药企巨头（AbbVie）达成项目授权的全球战略合作。11月，加科思通过港交所聆讯，标志着其IPO上市的进程也向前挺进了重要一步。加科思究竟是凭怎样的项目赢得艾伯维的青睐？又是凭借怎样的战略吸引资本的关注加持？SHP2是很多信号通路的关键节点、在不同细胞都有表达、与多条确证的肿瘤通路有协同作用，抑制SHP2对抑制肿瘤生长、转移、耐受都可能有重要作用。
谈及SHP2抑制剂的开发，加科思应该是当之无愧的国内首家，且研究与诺华几乎同步。加科思在诺华TNO155开启临床试验的同年，就向FDA提交了JAB-3068的临床申请。加科思在这个核心资产上采取的专利策略也极具参考价值。为便于下文讨论，我们将SHP2抑制剂骨架分为三个部分，如下图框示。加科思在成立之初，以优先权形式于2016年对SHP2抑制剂开始专利布局，彼时创新主要集中于骨架中A部分的结构优化。而真正核心的骨架专利是于2017年提交（WO2018172984），保护的是上图中示意的分子骨架。之所以说加科思在SHP2抑制剂的专利策略上值得借鉴，是因为在WO2018172984专利公开的前一天，加科思又提交了一项优先权申请（WO2020063760）。正是因为这个优先权，国内其他企业采用片段D的众多专利申请将被挡在创新之外。加科思专利申请的时间点拿捏得恰到好处，如今看来，确实有很多企业的SHP2专利中使用了片段D代替了片段C，而这些专利的创新突出点主要集中在片段B，但是加科思的优先权专利（WO2020063760）很可能将他们的希望破灭。当然，加科思最终能否被授予如此宽泛的专利权仍存在博弈。加科思也不可能将所有想采用片段D的创新突破路径堵死，毕竟在加科思的专利中（WO2020063760），片段B的范围只是涵盖了合成技术较易实现或者公开专利中频繁出现的片段，SHP2抑制剂仍存在可优化的空间。比如，近期公开的默克公司（Merck GmbH）专利（WO 2020/210384）便不在上述骨架之中。遗憾的是这篇专利中的片段B并非原创，让人怀疑是否存在创新性价值，也会影响最终能否授权。但是，加科思的专利策略仍然为自己的核心产品筑起了一道宽广的专利护城河，从而可以规避更多相似的同类产品竞争。在此先简单回顾介绍一下加科思已经明牌的两款SHP2/KRAS通路产品。JAB-3068是加科思第一个进入临床的SHP2抑制剂，于2018年5月首次登记临床研究，目前处于Ⅱ期阶段，并且在2019年2月获得FDA治疗食管癌的孤儿药资格认定。临床前的酶活性研究显示，JAB-3068对SHP2的IC50为36.9nM，对ERK磷酸化的抑制活性IC50为为33nM。体外研究也证明了，JAB-3068对不同基因驱动的肿瘤异种模型有效。JAB-3068正在开展两项临床研究，评估单药疗法在晚期实体瘤中的安全性和疗效（美国I期和中国I/IIa期）。国内研究已经完成了针对实体瘤的I期剂量探索，并初步展现了临床活性和可耐受的安全性，并且该研究已经进入IIa期试验。截止2020年7月24日，34例患者接受100mg big的JAB-3068治疗，所有患者均接受过系统治疗，且79.4%的患者既往接受至少两线既往系统治疗。研究显现的安全性信号与美国和中国的I期结果相似，最常见（≥10%）的TRAEs包括贫血(44.1%)、 PLT减少(41.2%)、 WBC减少(35.3%)、 ANC减少(20.6%)、 AST升高(20.6%)、 ALT升高(14.7%)等。10例(29.4%)患者出现3级以上TRAE，2例(5.9%)患者因TRAE终止治疗。疗效方面，截至数据统计日期， 100mg bid队列26例患者进行至少一次治疗后评估，1例患者达到未确认的部分缓解(PR)，8例患者疾病稳定(SD)。疾病控制率(DCR) 34.6%。11例接受过PD-(L)1治疗的患者中，有4例(36.4%)达到SD。临床前的酶活性研究显示，JAB-3312对SHP2的IC50为1.49nM，高于JAB-3068，并且被肠道快速吸收，具有相对良好的生物利用度和PK特性。JAB-3312对ERK磷酸化的抑制作用呈浓度依赖性，IC50分別为3.64nM和0.32 nM，是一种在临床前研究中比RMC-4550药效更强的化合物。体外异种移植研究也证实，JAB-3312对多种致癌基因驱动的瘤种具有抑制作用。由于SHP2是RAS信号通路传到RTK信号分子的中心节点，因此抑制SHP2功能是对异常RTK信号分子或RAS信号通路激活突变引起的肿瘤的一种有前景的治疗方法。JAB-3068、 JAB-3312和RMC-4550（对照化合物）抑制SHP2信号通路改变了的由RTK或KRAS突变（主要是KRAS G12C）驱动的肿瘤细胞增殖，并且 JAB-3312比RMC-4550更加有效。同样，JAB-3312正在同步进行中美I期研究，并在2020年10月获得FDA治疗食管癌的孤儿药认定，预计将于2020年底公布国内试验的初步数据。在已经公开的美国I期研究数据中，JAB-3312已经完成4个剂量组的剂量递增，即口服1mg、2mg、4mg及8mg，qd。患者对JAB-3312的耐受性良好，剂量已递增至10mg，qd。截至2020年7月24日，共招募了覆盖7种实体瘤类型的15例患者。其中，12例患者曾接受过至少两线系统治疗。截至数据截止日期，在 1mg至8mg组的15例患者中，8例患者出现TRAE，并未观察到DLT。常见的(≥10%)TRAEs包括ALT升高(20.0%)、AST升高(20.0%)、贫血(20.0%)及PLT减少(13.3%)。4例(26.7%)患者出现3级TRAE，无患者出现4级或5级TRAE。无患者因TRAE而终止治疗，与JAB-3068相比，并未出现新的安全信号。疗效方面，截至数据截止日期，12例患者进行至少一次治疗后评估，6例SD，疾病控制率50%。在2mg组中，1例患者已经接受超过27周的试验。该研究目前仍在进行，中期结果将会持续更新。RAS基因突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，包括大肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD)、黑色素瘤和某些血液系统癌症。对于在RAS信号通路中具有致癌突变的癌症，由于适应性耐药的快速发展，靶向RAS信号通路的下游的关键基因（如MEK/ERK）临床效果往往有限且短暂。RAS突变的异构体(KRAS、NRAS或HRAS)、密码子和频率因组织类型而异。靶向KRAS G12C、 KRAS G12V、 KRAS G12D等特定突变型的KRAS抑制剂，有望为KRAS突变瘤种带来新的治疗方式，安进的AMG510获得FDA的突破性疗法（BTD）认证，并于近日提交上市申请。加科思在KRAS通路上布局了4款产品，至于JAB-BX300是否为SOS1尚不得而知，但基本可以说加科思已经布局了目前技术可实现的KRAS抑制剂，真正做到了“广积粮”。KRAS抑制剂的突破进展令与RAS通路有协同作用的SHP2成为围攻这个最重要肿瘤变异通路的关键战略伙伴，多款KRAS抑制剂正在或计划与SHP2抑制剂开展联合治疗，包括AMG-510、MRTX849和GDC-6036。得益于独特优势，加科思拥有自己的KRAS G12C抑制剂和SHP2抑制剂，联合应用可以顺利开展。临床前的研究显示，KRAS G12C抑制剂JAB-21000与JAB-3312的联合用药，显示协同的抗肿瘤活性，当然，也应该是这种结果。在MIA PaCa-2 KRAS G12C突变型胰腺导管腺癌(PDAC)异种移植模型中，经21天治疗，联合用药较单独使用任意一种药物，显著提高了抗肿瘤活性。在当前Fast Follow”盛行的环境之下，Fast往往被大多数公司视为成功的第一要义，而资本市场的追逐、License-in的火爆也使得很多企业失去了好好打磨产品的耐心。大家都是追求Fast，一旦符合一定要求的候选药物目标出现，就不愿继续优化产品，而Fast出来的产品是否真正实现better抑或说能够成功me-too也是前景难料。在这一点上，加科思围绕KRAS通路进行专利布局起码说明其仍然在持续打磨后续产品。而结合当前的产品开发进展和布局来看，加科思利用“高筑墙、广积粮”的战略手段，正在打造一个属于自己的KRAS王国。
