糖尿病合并慢性肾病
糖尿病肾脏病是终末期肾病最主要的原因，极大的增加了患者心血管死亡和全因死亡。糖尿病肾病（DKD）主要表现为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g 和（或）估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min*1.73 m²），且持续超过3个月。《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》中一共有8条推荐，筛查1条，治疗原则1条，治疗药物4条，饮食建议1条，转诊1条。下面我们从两个病例，来思考这8条推荐。
《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》中对糖尿病肾病患者的推荐
病例1
36岁女性，1型糖尿病（T1DM）病史，有微量白蛋白尿和轻度高血压，她的基础肌酐水平为80 umol/L。口服赖诺普利10 mg每天，6周后肌酐升高至110 umol/L，血钾正常，血压为144/92 mmHg。
思考1：向患者描述糖尿病肾病的自然病史。
通常T1DM患者在诊断5年后可能出现尿白蛋白水平升高，若无特殊干预，持续微量白蛋白尿患者中的大多数（约80%）会在未来10~15年进展至大量白蛋白尿（24 h尿白蛋白≥300 mg），一旦进入大量白蛋白尿期，若无特殊干预，将有约半数患者在10年内进展至终末期肾病，而在20年内进展至终末期肾病的可达75%以上。
T2DM患者的发病时间难以确定，其中7.2%在诊断时已经有尿白蛋白升高。若无特殊干预，20-40%的患者将出现大量白蛋白尿，此后20年有不到20%的患者进展为终末期肾病。了解糖尿病肾脏病的自然病程有助于早期干预。推荐所有T2DM患者每年至少进行1次UACR和血肌酐测定（计算eGFR）（指南推荐要点1）。
思考2：您将如何管理这类患者？
积极的血压控制可延缓糖尿病肾病的发生和进展（指南推荐要点2）。该患者已经使用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，赖诺普利）。对于微量白蛋白尿患者，血压应控制在130/80 mmHg以下，该患者的血压尚未达标，可增加赖诺普利的剂量，如仍未达标，可加用另外一类降压药物。制定个体化的血糖控制目标（在没有低血糖的情况下一般糖化血红蛋白 <7%）。部分患者，调脂（他汀）或者抗血小板（阿司匹林）治疗也可能带来临床益处。
思考3：是否应该停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，赖诺普利）？
对糖尿病伴高血压且尿白蛋白/肌酐比值UACR为30-300 mg/g的糖尿病患者，ACEI或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是首选的治疗药物（指南推荐要点4），这类药物可以延缓肾病的进展，减少心血管事件的发生。对该患者而言，尽管肌酐升高，但仍在参考值范围内，目前无需停用赖诺普利，但是需要密切监测，比如6周后复查肌酐和血钾水平，部分患者肌酐上升后可自行恢复。
指南提出：如果用药2个月内血清肌酐持续升高，幅度>30%，应停用ACEI。此外，改用或者联用ARB也没有更多的临床益处。育龄女性使用ACEI时应采取避孕措施；计划妊娠的女性应避免使用ACEI。
病例2
58岁女性，T2DM和高血压病史10年。1 年前发现非增殖性糖尿病视网膜病变。最近发现蛋白尿和 eGFR 逐渐下降。乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗体阳性。抗核抗体 (ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)、补体、血清和尿蛋白电泳、HIV 和丙型肝炎病毒的血清学评估均为阴性。
目前用药：阿司匹林 81 mg/天、二甲双胍 1000 mg/天、赖诺普利 40 mg/天、硝苯地平 30 mg/天、呋塞米 20 mg /天和阿托伐他汀 80 mg /天。
体格检查发现血压为139/75 mmHg，脉搏为 82 次/分，体重为 85 公斤，体重指数为 33kg/m2。除下肢水肿外，其他体格检查无异常。没有充血性心力衰竭或外周血管疾病的临床证据。
实验室评估显示血清肌酐为159 umol/L (1.8 mg/dl)，eGFR 为30 ml/min/1.73 m2。随机血糖为10.6 mmol/L，糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 9.0%。电解质和肝功能检查正常。乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 为 505 IU/ml。尿液分析显示比重 1.015、pH 6.0、蛋白质3+，隐血1+。24 小时尿液收集显示尿白蛋白排泄 (UAE) 率为 2500 mg/d。
思考1：2 型糖尿病患者何时需要肾活检？
活动性尿沉渣异常（血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿），短期内eGFR 迅速下降，且尿蛋白迅速增高或出现肾病综合征，不伴糖尿病视网膜病变可能提示有其他的肾脏病因。这例患者有糖尿病、糖尿病视网膜病变、高血压，均提示为糖尿病肾脏病。但是大量蛋白尿和eGFR 迅速下降提示可能有其他病因，但是具体不明确。尽管患者血清乙肝表面抗原阳性，但是乙肝病毒相关性肾炎需要肾活检免疫荧光乙肝表面抗原阳性等才能明确诊断。
病史继续：患者超声显示右肾 9.7 cm 和左肾 10.2 cm，回声增强，无梗阻、结石或肿块。光学显微镜显示弥漫性系膜扩张符合糖尿病肾小球硬化和小动脉肾硬化。有 20% 的间质纤维化和肾小管萎缩。免疫荧光显微镜显示沿肾小球毛细血管壁IgG沉积。电镜显示基底膜增厚，系膜基质扩张，无沉积物。没有乙型肝炎相关肾脏疾病的证据。
思考2：下一步如何治疗高血糖？
许多降糖药物经过肾脏排泄，需要调整剂量或者停用。具体请见下图。
表1 根据eGFR分期的降糖药物剂量调整一览表
*注：图中绿色表示可以常规剂量使用，无需调整剂量；黄色表示需减量使用；灰色表示证据有限，谨慎使用；橙色表示禁止使用。
该患者的eGFR已经低至30 ml/min/1.73 m2，并且恶化的可能性大 , 应停用二甲双胍，替代药物如格列奈类（例如那格列奈）或噻唑烷二酮类（即吡格列酮），可替代 CKD 3-5 期患者的二甲双胍。但是也需要注意的是，有充血性心力衰竭风险的患者应避免使用噻唑烷二酮类药物。磺脲类药物在晚期 CKD 阶段具有较高的低血糖风险。DPP-4i迄今为止的研究未能显示出额外的心血管益处。其中有些药物，例如利格列汀，极少通过肾脏排泄，因此即使是在 eGFR 较低的患者中也不需要调整剂量。
胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP1-RAs) 也是控制血糖的合理疗法。关于这类药物对心血管作用的研究已经发表或正在进行中。利拉鲁肽在糖尿病中的作用：心血管结局评估 (LEADER) 试验报告称，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗的 T2DM患者的心血管死亡减少了 22%，全因死亡减少了 15% 。在评估司美格鲁肽 在T2DM受试者中的心血管和其他长期结局的试验 (SUSTAIN-6) 研究中，司美格鲁肽获得了类似的结果。在 CKD 3 期和血糖控制欠佳的肥胖患者中，例如本例患者，GLP1-RA 可以改善血糖控制和血压，降低蛋白尿（指南推荐要点6），并降低心血管风险。有些制剂不需要因低 eGFR 调整剂量。
另一类药物，钠葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂，不适合该患者。在 eGFR <45 ml/min/1.73 m2的患者中，它们的效能会降低并且更有可能出现毒性。然而，在 eGFR 没有或有轻微降低的患者中，SGLT2 抑制剂可降低血糖、血压和体重，并改善心血管和肾脏结局。（详见：SGLT2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中的应用） 。
对于HbA1c 水平非常高的T2DM患者以及有二甲双胍禁忌症或不适合口服药物的患者，胰岛素可用作一线药物治疗。此外，有一些证据表明，早期使用胰岛素可能会改善整体糖尿病控制并有助于保护内源性胰岛素合成功能。由于胰岛素主要在肾脏清除，因此使用胰岛素的糖尿病和 eGFR 下降的患者应密切监测血糖，以尽量减少低血糖风险。
思考3：建议患者的随访频率？
该患者eGFR中重度下降，慢性肾脏病进展的风险较高，建议每年至少复诊3次。
表2 慢性肾脏病进展风险及就诊频率
文/中山大学附属第一医院副主任医师 苏磊
责编/Jane
参考资料：
中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）[J].中华糖尿病杂志, 2021, 13(8): 762-784.
病例1来源：
Diabetes in Clinical Practice: Questions and Answers from Case Studies. Nicholas Katsilambros et al.# 2006 John Wiley & Sons, Ltd.