【人物与科研】郑州大学刘宏民教授课题组开发新型NH2导向Pd催化的分子内C(sp2)-H芳基化反应并成功构建复杂天然产物骨架结构
导语
2-芳基色胺骨架广泛存在于天然产物和生物活性小分子中，也是非常重要的合成砌块。然而现有2-芳基色胺合成方法大多只适用于保护的色胺，具有步骤繁琐、底物范围窄、产率低、底物需预制备等缺点。游离胺导向的C-H官能化反应也具有挑战性，主要限于大位阻胺，而NH2导向的C-H官能化反应鲜有报道。近日，郑州大学刘宏民教授课题组报道NH2作为导向基、Pd(OAc)2作为催化剂、K2CO3作为添加剂，实现了色胺分子内C(sp2)-H芳基化，该反应具有高效和高区域选择性等特点，并基于此方法成功构建复杂天然产物骨架结构，为进一步的基于多样性化合物库的活性筛选提供了物质基础。相关成果在线发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03668)。
刘宏民教授课题组简介
课题组成立以来一直从事基于靶点的新型抗肿瘤药物研发工作。以肿瘤防治等重大临床需求为导向，围绕肿瘤发生发展密切相关的靶标，采用药物化学生物学手段，设计并合成具有成药性的先导化合物，开展新药创制研究；此外，围绕药物分子和天然产物中的优势骨架结构，开展新型有机合成方法学研究，发展高效的合成方法体系，构建结构新颖且多样的小分子化合物库。课题组已在国际重要学术期刊如《J. Med. Chem.》、《Acta Pharm. Sin. B》、《Org. Lett.》、《Chem. Commun.》及《Chem. Eur. J.》发表论文300余篇，获国家授权发明专利60余项。
刘宏民教授简介
二级教授，博士生导师，中原学者，国家有突出贡献中青年专家、国家科技进步奖会评专家、国家自然科学基金会评专家。现任教育部药物关键制备技术重点实验室主任，省部共建食管癌防治国家重点实验室副主任，“河南省药物及其关键制备技术创新团队”学术带头人，全国优秀教师，享受国务院特殊津贴，2016年荣获宝钢教育奖优秀教师奖，2017年获河南省创新争先奖章。主持国家自然科学基金重点项目、科技部政府间国际科技创新合作重点专项、国家重点研发计划子课题、河南省重大科技专项等国家级课题。
前沿科研成果
非空间位阻NH2导向Pd(II)催化的色胺分子内C(sp2)-H芳基化反应研究
2-芳基色胺衍生物因其有趣的生物学特性和独特的结构特征而在合成和药物化学界引起了极大的兴趣。然而现有2-芳基色胺合成方法大多只适用于保护的色胺，具有步骤繁琐、底物范围窄、产率低、底物需预制备等缺点。游离胺导向的C-H官能化反应也具有挑战性，主要限于大位阻胺，而NH2导向的C-H官能化反应鲜有报道。刘宏民教授课题组报道了NH2导向的Pd(II)催化的色胺类化合物的分子内C(sp2)-H芳基化反应，从而可以高效，克级和区域选择性地合成2-芳基色胺（图1A）。此外，基于此方法成功构建了三种重要天然产物的核心骨架（aurantioclavine, chimonanthine 和phalarine），为进一步的活性筛选提供了高质量的化合物库（图1B）。
图1. NH2导向Pd(II)催化的区域选择性分子内C(sp2)-H芳基化及应用
（来源：Org. Lett.）
作者首先以色胺和对氯碘苯为模型底物，以醋酸钯为催化剂进行反应条件优化，最终筛选出碳酸钾为最优碱，最佳反应溶剂和时间分别为：HFIP和20 h，产率高达81%。作者认为在酸性HFIP存在下，碳酸盐可在C-H活化条件下分解、释放出CO2，并进一步防止胺类底物的氧化。为了验证CO2的作用，一些反应也在CO2气氛下进行，相应的收率也确实得到了提高。得到最优反应条件之后，作者对芳基碘化物的底物范围进行了扩展（图2）。如图二所示，在最优反应条件下，含有卤素（氟，氯，溴，碘）和烷基（甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基）都能顺利发生反应。含有甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、乙酰基、酯基的碘苯也能在此条件下耐受。杂环碘苯和杂环稠合的碘苯也能在最优条件下反应，进一步展现了此方法的适用性。
图2. 芳基碘化物的底物范围
（来源：Org. Lett.）
随后作者研究了色胺的底物范围（图3）。如图3所示，吲哚氮氢上的取代基虽然影响了反应效率，但其产率依然良好。吲哚苯环上的甲基和甲氧基对反应没有影响，且以优异的产率进行了克级放大。化合物4g和4h的良好反应性进一步说明了二级胺和三级胺也是实用的导向基。其中N-苄基色胺以优异的收率（98％）得到了4g化合物，显示出该反应出色的反应活性和区域选择性，也进一步说明了将大位阻基团引入胺基亦可促进胺导向的C-H芳基化反应。
图3. 色胺的底物范围
（来源：Org. Lett.）
由于2-位芳基化的色胺是有机合成中的通用结构单元，已用于合成复杂的天然产物和药物分子。为展示该方法的实用性，作者进一步对2-芳基色胺进行了后期多样化衍生（图4）。通过一步Pictect-Spengler反应，化合物4e就能以良好的产率得到多种类型的吲哚三环骨架，此类骨架广泛存在于天然产物中（如aurantioclavine）。六氢吡咯并吲哚啉（HPI）骨架普遍存在于天然生物碱中（例如，chimonanthine, vincorine, conolutinine等），化合物4e也能通过简单的三步反应转化为此类骨架。苯并呋喃[3,2-b]吲哚啉是phalarine的核心结构，由于结构复杂，总是很难得到这种骨架。从N-苄基色胺开始，作者有效地克级构建了苯并呋喃[3,2-b]吲哚啉骨架，以NH2导向的Pd（II）催化的分子内直接C(sp2)-H芳基化为关键步骤。
图4. 基于2-芳基色胺的后期衍生
（来源：Org. Lett.）
综上，2-芳基色胺结构可以通过自身非位阻胺导向钯催化的色胺分子内C(sp2)-H芳基化反应以克级形式高效地得到，该方法拓宽了游离胺导向的C-H官能化的底物范围，并不限于传统的大位阻胺底物。该方法具有广泛的底物范围，基于2-芳基色胺，进一步完成了复杂天然产物核心骨架结构的构建，证明了该合成方法的实用性。进一步的活性筛选亦在开展。
该研究成果已在线发表在Organic Letters上。文章的第一作者为2018级硕士研究生王四喜，通讯作者为刘宏民教授和余斌教授。上述工作得到了国家自然科学基金、河南省高校科技创新人才计划等项目资助。