患者肺部多发结节和有干燥综合征，诊断是？
患者女，45岁，因咳嗽和呼吸困难3个月就诊。近期胸部CT示右侧有一2cm的肺结节。
既往史有Sjögren综合征、高血压和肥胖。既往3年内减重30磅。无吸烟、饮酒、使用非法毒品和职业暴露史。无动静脉畸形个人或家族史，无错构瘤或任何恶性肿瘤，近期完成乳腺筛查。
使用羟基氯喹和霉酚酸酯治疗Sjögren综合征，无任何肺机会性感染史。无近期旅行或结核病暴露史。
全血细胞计数和代谢指标无异常。感染性肺部疾病检查，包括血清学检查和社区获得性肺炎病原体培养、组织胞浆菌病、球孢子菌病和分枝杆菌感染结果均为阴性。经胸超声心动图检查、全血细胞计数、尿液分析，尿蛋白/肌酐比值，血清/尿蛋白电泳均无异常。
骨扫描和骨髓活检未提示有全身浆细胞恶液质或淋巴瘤。风湿病血清学检查符合干燥综合征。肺功能检查正常，除外肺一氧化碳弥散功能为61%预计值。胸部CT显示右肺中叶有一2.8×2.3cm的结节，双侧有多个小结节。这些结节为实性、边缘光滑，无空洞或钙化。CT引导下的肺活检无法诊断。
患者症状在4个月内恶化，重复胸部CT扫描显示结节大小增加至3.5×3.5 cm，左肺下叶新发肿块，大小为3.4 ×3.1 cm（图1）。左侧新发肿块实性、边缘光滑，在8周后重复成像显示出现空洞病变。
图1
右肺中叶肿块活检显示 密的浆细胞样细胞增殖，以及λ轻链限制性伴有多个大的离的散粉色无定形非细胞沉积物（图2）。免疫组化染色提示诊断结果。
图2
患者的诊断是？
诊断：原发性肺结节型淀粉样变伴肺粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤
讨论
淀粉样变性是由多种原因造成的淀粉样物在体内各脏器细胞间的沉积，致使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征。据病变部位淀粉样变分为系统性病变（80%~90%）和局限性病变（10%~20%）两种。系统性淀粉样变淀粉样蛋白可出现在皮下脂肪、直肠粘膜、骨髓、尿液和或血液中。相反，局限性淀粉样变表现为局灶性淀粉样沉积，仅累及单一器官。淀粉样变还可分为原发性和继发性，隐匿无症状性和危及生命性。
大约 50% 的淀粉样变患者可发生呼吸道累及；根据病变累及范围（局灶性还是系统性），其临床症状和体征也各不相同。
呼吸道淀粉样变的 3 种常见方式为：气管支气管型、结节实质型和弥漫性肺泡间隔型。
气管支气管型
气管支气管型是气道淀粉样变的最常见累及方式。虽然组织学上，系统性 AL 淀粉样变气道累及很常见，但是有症状的支气管淀粉样变往往是局限性的。气管支气管淀粉样变好发于50~ 60岁人群。患者往往无症状，有时也会表现为咯血、喘鸣、咳嗽、声音嘶哑、呼吸困难、喘息和复发性肺炎。组织学上，淀粉样变一般出现在上皮下间质组织中，环绕在气管导管和腺泡周围，这会导致继发性萎缩的出现。有时也会出现钙化和异物巨细胞反应。气管支气管淀粉样变在 HRCT 上可表现为：局灶性肿瘤样结节、多发散在斑块或圆形增厚，伴或不伴主支气管、肺叶或段支气管管腔狭窄。支气管壁增厚伴结节和钙化也很常见。各级气管支气管树管腔狭窄可导致肺不张、复发感染、支气管扩张和阻塞后空气陷闭等发生。
结节型实质型
典型表现是，50~60岁成年发病，患者通常无症状，偶尔会出现咳嗽、气促和咯血等症状。仅在胸片偶然发现异常。组织学上，结节实质淀粉样变一般只累及结节周围肺泡间质。中央区域的正常肺实质结构消失，被含有大量多核巨细胞、淋巴细胞和浆细胞的致密淀粉样变实质取代。在CT上，结节型实质淀粉样变性表现为单发或多发肺结节，与肉芽肿性疾病和恶性肿瘤等很多疾病类似，难以鉴别。
多发结节实质淀粉样变常见于干燥综合征和 / 或淋巴增生疾病患者，如粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和淋巴性间质性肺炎（LIP）。在这些疾病中，淀粉样变往往局限于肺部，主要表现为肺大疱或薄壁囊肿。
囊性肺部疾病很少发生在没有干燥综合征或淋巴增生性疾病患者中。数个研究已证实，淀粉样变肺部囊性沉积与 LIP 的发生密切相关。在 HRCT 上可表现为：磨玻璃影、小叶间隔增厚、小叶中心结节、气腔实变和肺囊肿。LIP 往往存在肺功能异常，可见于多种疾病，如：干燥综合征、获得性免疫缺陷综合征和系统性红斑狼疮。若干燥综合征患者 HRCT 上有多发结节和囊肿往往提示为肺淀粉样变和淋巴增生性疾病，特别是当结节与囊肿毗邻时。这时组织病理学检查可发现，在囊肿壁有淀粉样蛋白沉积和淋巴细胞浸润伴相应细支气管狭窄。需除外有上述特征的恶性淋巴瘤，可通过肺活检进行鉴别诊断。
弥漫性肺泡间隔型
弥漫性肺泡间隔型可能是呼吸道肺淀粉样变中最罕见的一种。大多数这类患者为系统性淀粉样变，临床上表现为复发性肺炎，这很可能是由于弥漫性肺泡间隔淀粉样变沉积所致。组织学上，淀粉样变可沉积于小血管、肺实质和间质中。在间质中，淀粉样变往往沉积于内皮和内皮基底膜中，往往表现为统一线性模式或多发小结节。大约 80% ~ 90% 的 AL 淀粉样变患者可出现血管累及。如前所述，肺血管中淀粉样蛋白沉积很常见，但是淀粉样血管病变的相应临床表现很罕见。淀粉样蛋白沉积在血管壁可导致内皮功能障碍，最终导致肺动脉高压的出现。弥漫性肺泡间隔型在 HRCT 上主要表现为：异常网状影、小叶间隔增厚、磨玻璃影、多发小结节直径 2 ~ 4 mm 以及胸膜下融合实变。部分实变和结节区可见钙化。小叶间隔增厚可能是结节性的，有时也会沿着支气管血管周围结构和裂隙存在。
系统性淀粉样变伴肺部累及的患者平均生存期为16个月。虽然淀粉样变是一种良性病变，但是当病变导致气道阻塞或呼吸衰竭发生时，往往是致命的。
临床过程
患者右肺中叶活检显示淀粉样沉积，包括偏振光下出现苹果绿双折射现象（图3）。
图3
患者在第二年接受了8个周期的化疗，患者结节大小稳定，症状进展停止。4个月之后，患者呼吸症状增加，肺结节大小略有增加。患者出现肺动脉高压，平均肺动脉高压为38 mm Hg，可能是由淀粉样变性或 Sjögren综合征引起。使用西地那非和安贝生坦进行治疗，患者症状初步改善。但是，患者右心衰竭恶化，并在诊断原发性肺结节型淀粉样变2年后去世。
参考
[1]Xian JZ,Cherian SV,et al.A 45-Year-Old Woman With Multiple Pulmonary Nodules and Sjögren Syndrome.Chest.2019 ,155 (2):e51-e54.
[2]Renata Rocha de Almeida,et al.Respiratory Tract Amyloidosis. State-of-the-Art Review with a Focus on Pulmonary Involvement.Respiratory Tract Amyloidosis. State-of-the-Art Review with a Focus on Pulmonary Involvement.2015,193(6):875–883.