骨肉瘤靶向治疗盘点,你不可不知! 2024-08-07 04:23:29 骨肉瘤靶向治疗的研究进展及发现~1背景介绍骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤,多见于青少年及40岁以上的成年人。经过数十年的发展,骨肉瘤的常规治疗已标准化。在国内各个骨肿瘤中心,通过新辅助化疗-手术-术后辅助化疗的综合治疗已实现了60%-70%的五年生存率。然而,对于化疗效果欠佳以及难以耐受化疗的患者,目前的二线治疗仍困难重重。此外,由于骨肉瘤高度的异质性及其相对较低的发病率,针对特定驱动基因的精准靶向治疗也举步维艰。但迷雾中仍有曙光,医疗科研人员的不懈努力已带来一线希望,本文简要归纳了目前的研究进展及方向。2骨肉瘤常见的驱动基因■ 受体酪氨酸激酶(RTK)相关途径RTK是多种涉及细胞生长、增殖、生存相关信号通路的上游关键分子。RTK的异常扩增或激活性突变会导致下游信号的持续激活,进而导致肿瘤细胞不受控制地生长。针对RTK设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是目前骨肉瘤靶向治疗中取得进展最快的药物类别。以安罗替尼、阿帕替尼为代表的国产TKI,以及瑞戈非尼、帕唑帕尼等为代表的进口药物,在大量的骨肉瘤临床实践中已经明确了其重要价值,在本文中不再赘述。值得一提的是,目前已在探索将TKI用于术前的新辅助治疗阶段,与化疗联合使用,旨在减小化疗毒性、缩短治疗疗程等等,相关临床试验正在进行中。■ TP53TP53突变是骨肉瘤中最常见的致癌驱动因素。虽然它是最早被认识的驱动基因之一,其功能阐述也十分详尽,但是迄今为止几乎所有针对TP53突变的药物研发均未能获得成功。由于TP53突变也高频出现在其他肿瘤中,目前有一些其他瘤种的TP53突变靶向治疗临床试验正在进行中,且取得了一些令人欣喜的进展。例如今年美国FDA和欧盟EMA授予了TP53抑制剂APR-246(PRIMA-1 MET)的孤儿药和快速审批通道资格。由于靶向治疗“异病同治”的理念,若以APR-246为例的药物最终能在其他肿瘤中取得显著疗效,其在骨肉瘤中的效果也值得期待。■ 细胞周期相关分子骨肉瘤中经常能检测到调控细胞周期相关分子的突变,例如CCNE1扩增、RB1失活、CDK4/6扩增等,其中CCNE1扩增在多个瘤种中被认为与化疗耐药有关。CCNE1扩增在骨肉瘤中出现频率可高达30%以上,虽然目前没有直接针对CCNE1的靶向药物,但通过作用于其下游的细胞周期蛋白CDK1/2/5/9、使用多靶点CDK抑制剂如Dinaciclib进行治疗,从理论上是可行的,亦有团队使用骨肉瘤PDX动物模型得到了明确的治疗效果。单纯的CDK4/6扩增主要出现在低级别的骨肉瘤,然而CDK4/6扩增的肿瘤常表现为明显的化疗耐药(如骨旁骨肉瘤、脂肪肉瘤),因此若其出现在高级别骨肉瘤的突变谱中,是否会和CCNE1扩增一样导致化疗不敏感,是值得关注的一个问题。CDK4/6抑制剂如哌柏西利、Abemaciclib也是细胞周期蛋白领域最成熟的药物之一,在乳腺癌和脂肪肉瘤中的治疗中已占据极高的位置。然而由于单纯CDK4/6扩增在高级别骨肉瘤中较为少见,针对该突变设计临床试验将十分困难。若是针对携带多种可疑致癌突变的骨肉瘤,界定CDK4/6扩增拷贝数的cut off判断适应证亦是一大难点。此外,CDK4/6抑制剂的治疗费用、血液毒性及off label使用的相关风险都是影响其个体化使用的巨大障碍。■ PTEN-PI3K-AKT-TSC1/2-mTOR通路该信号通路是经典的蛋白合成、细胞生长等相关的重要组成部分,在骨肉瘤中该通路多个相关分子均被检测到,较为高频的突变为PTEN及TSC1/2,其中抑癌基因PTEN的突变出现在超过50%的高级别骨肉瘤中。该通路涉及分子繁多,也为靶向治疗带来了一定机会。例如骨肉瘤二线治疗药物中的依维莫斯就是典型的mTOR抑制剂,已被列入美国国家综合癌症网络(NCCN)治疗指南。但依维莫斯只能抑制mTORC1,对mTORC2的活性非常小,这也可能是依维莫斯单药对骨肉瘤作用有限的重要原因之一。对于该通路的上游部分,虽然PTEN作为抑癌基因无法成靶,但针对PI3K突变的药物研发取得了令人欣喜的成果。在乳腺癌中,PI3K抑制剂Alpelisib显著提高了PI3KCA基因突变患者的预后,并已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。但是,类似哌柏西利在骨肉瘤中的窘境,PI3K突变在骨肉瘤中较为少见,且该药有导致血糖升高的副作用。而对于PTEN突变的患者,即使在乳腺癌中仍处于临床试验阶段,讨论PI3K抑制剂对PTEN突变骨肉瘤是否有效仍为时过早。■ BRCA及同源重组修复缺陷HRDBRCA是重要的抑癌基因,其在骨肉瘤中的突变频率也极高,可以成为肿瘤发生的起始因素。有研究发现超过80%的骨肉瘤表现为BRCA样表型,即大片段的单核苷酸突变、杂合性丢失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)等等。BRCA突变导致的HRD无法修复DNA损伤,这就为PARP抑制剂的使用带来了机会。PARP抑制剂如奥拉帕利在BRCA突变/HRD患者中能产生“合成致死”的效果,造成肿瘤细胞的大量死亡,其临床数据也十分惊艳,目前在部分卵巢癌及乳腺癌中已成为一线用药。考虑到BRCA突变在骨肉瘤中的广泛存在,在突变阳性/HRD的骨肉瘤中尝试PARP抑制剂是值得期待的。今年6月,美国哈佛大学Dana Farber癌症中心也启动了在PARP抑制剂治疗骨肉瘤的II期临床试验,代表了骨肉瘤靶向治疗新领域的开拓。另外,HRD的评估依赖较为严格详尽的测序,其检测范围也不仅限于BRCA突变,因此对HRD的评估结果必须谨慎。■ ATRX与端粒相对于能导致PARP抑制剂敏感的HRD,ATRX突变反倒会导致端粒延长(ALT)保证同源充足修复。ATRX突变在骨肉瘤中占20%-30%左右,在其他肿瘤包括软组织肉瘤中也颇为常见,曾经被认为是“不可靶”的突变。但近期的基础研究发现,ATRX突变驱动肿瘤的过程依赖一种叫ATR的蛋白激酶,因此研究人员开发了ATR抑制剂针对ATRX突变患者。同样在上述的Dana Farber骨肉瘤临床试验中,研究人员就采用了ATR抑制剂Ceralasertib作为试验用药。■ 极光激酶A/B极光激酶(Aurora kinase,AURK)拥有诗意的名字,但AURK家族的突变如AURKA、AURKB会导致肿瘤的发生发展,其在骨肉瘤中也不鲜见。AURK家族突变的肿瘤可对多种常规治疗方式耐药,而AURK抑制剂的研发为这类肿瘤带来了一定的希望。目前已有部分临床试验尝试探索AURKA、AURKB抑制剂对骨肉瘤的作用,但离临床正式应用仍有很长距离。■ MAPKKK-MAPKK-MAPK通路以RAS-RAF-ERK为代表的MAPKKK-MAPKK-MAPK通路也是多种肿瘤中频繁出现突变的高危通路。在骨肉瘤中,虽然RAS(包括KRAS、NRAS等)和RAF(包括BRAF等)的突变在骨肉瘤中并不频繁,但抑癌基因NF1的突变在骨肉瘤中频率不低。NF1的失活突变会导致RAS的异常激活,后者通过MAPKKK-MAPKK-MAPK的级联放大对肿瘤细胞的生长提供非常强烈的信号。在骨与软组织肿瘤领域,有报道提示使用MEK抑制剂对NF1突变的肿瘤(如神经纤维瘤病)具有较好的治疗效果。但值得注意的是,其他高度恶性肿瘤的经验表明,单独使用MEK抑制剂对于该通路突变的病例作用十分有限,尤其是RAS、RAF突变的患者,必须结合其他药物进行联合治疗,这无疑对骨肉瘤的临床试验开展带来了较大的阻碍。3展望骨肉瘤目前的常规治疗方案主要是手术+化疗,一线治疗方案的革新已停滞了近30年。虽然靶向治疗在肺癌和乳腺癌中大放异彩,其在骨肉瘤的应用还在襁褓阶段,大量药物折戟于临床试验。多靶点TKI的应用为骨肉瘤的治疗打开了新的突破口,但精准靶向治疗还依赖更多的临床证据,绝非一朝一夕就可完成。随着基础研究的进展,大量原先认为不可靶的突变靶点已出现了相关药物,并在临床试验中大放异彩,例如今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会报道了KRAS G12突变抑制剂的惊人效果。作者期待国内各大骨肿瘤中心能开展更多的临床试验,或者对于少数难治性患者在充分了解病情的基础上进行严格、完善的讨论并以compassionate treatment的原则进行off label用药。此外,临床医生、临床科研人员、遗传学家的进一步协作也能加速骨肉瘤靶向治疗的研究,对抗这一具有高度社会危害性的疾病。专家简介 李冰皓教授 李冰皓,博士,主治医师,浙江大学“临床拔尖青年人才”培育对象。2007-2012年于上海交通大学医学院获临床医学学士学位,2012-2017年保送硕博连读攻读浙江大学医学院研究生,师从骨肿瘤专家叶招明教授,期间于2015-2017年获国家公派资格赴美国哈佛医学院联合培养博士项目,师从哈佛医学院肿瘤免疫专家Mark C. Poznansky教授。毕业后在浙大二院骨科工作至今。现为浙大二院骨科主治医师,参与临床及转化医学研究工作,主持国家自然科学基金一项。近年来以第一作者或通讯作者在Cancer Research,Cancer Immunology Research,FASEB Journal,中华骨科杂志等发表论著8篇,最高单篇影响因子9.727分,研究成果被Nature Reviews Clinical Oncology等知名期刊引用,在骨肿瘤国际最高学术会议ISOLS口头讲演。获中华骨科杂志论坛基础与骨病组二等奖、第一届浙江省骨科学会柳叶刀奖二等奖等荣誉。 赞 (0) 相关推荐 恒瑞1类新药挺近NDA,释放出了哪些信号? 前不久,江苏恒瑞开发的CDK4/6抑制剂SHR6390,已提交国内针对乳腺癌的NDA:且在此1个月前,该品种还纳入了CDE的突破性治疗药物程序,适应症为联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的HR阳性/H ... 从实验室走向临床,抗癌药如何证明自己“有效”? 药物,最核心的使命是治病救人. 一款抗癌药,在临床过程中不断证实其有效的前提,是来自临床前药效学数据所显现的效力.那么,抗癌药是通过哪些试验来证实其在非临床阶段的效力呢?其研发思路又有何要求呢? 作用 ... 细胞周期抑制剂palbociclib治疗案例分享 Ibrance(palbociclib)药物机理介绍 帕博西尼palbociclib是CDK4/6抑制剂,周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,通过与cyclin D形成复合物,磷酸 ... 晚期乳腺癌,请务必点开看一下! 乳腺癌世界发病率第一 晚期乳腺癌该怎么办? 乳腺癌,世界发病率第一的恶性肿瘤,目前越来越多地威胁着人民的健康.由于目前体检筛查的普及,乳腺癌被较早的发现,手术方式的改进,新型药物的发明,这些都让乳腺癌 ... 早读 | CDK4/6抑制剂正逐渐改变乳腺癌治疗模式,有哪些突破? 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